Η ανάπτυξη ενός εμβολίου κατά του ιού HIV ήταν μια περίπλοκη πρόκληση που οδήγησε σε αποτυχία, αλλά τώρα οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει βασικούς παράγοντες που επιτρέπουν σε ορισμένους ανθρώπους να καταστέλλουν φυσικά τον ιό HIV που θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερα εμβόλια για τη θεραπεία και την πρόληψη της λοίμωξης. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι έχουν εντοπίσει κρίσιμα σημεία στην επιφάνεια του ιού, όπου το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επιτεθεί επιτυχώς στον ιό HIV
Η έρευνα, που διεξάγεται από το Ινστιτούτο Ragon, μια συνεργασία με διάφορους συνεργάτες του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ και του Ινστιτούτου Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (MIT), παρουσιάζεται σε νέα εργασία που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science . Βασίζεται σε μια μελέτη δύο μικρών ομάδων ανθρώπων που είναι φυσικά σε θέση να ελέγξουν την εξάπλωση του HIV πολύ καλύτερα από τον μέσο ασθενή.
"Αυτό που παίρνει το φάρμακο προς τα εμπρός είναι πραγματικά μαθαίνοντας από τους ασθενείς", λέει ο Bruce Walker, διευθυντής του Ινστιτούτου Ragon και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης. "Βλέπει κάτι στην κλινική που δεν ταιριάζει με το συνηθισμένο πρότυπο, όπως κάποιος που κάνει πραγματικά καλά παρά το γεγονός ότι είναι μολυσμένος από τον ιό HIV, που εντοπίζει τα υπερβολικά υψηλά ποσοστά που είναι τελικά τόσο κρίσιμα για την εξήγηση ολόκληρης της ασθένειας".
Μια ομάδα που ονομάζεται "viremic controllers", λιγότερο από το 5% αυτών που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, μπορεί να κρατήσει τον ιό στο αίμα σε λιγότερα από 2.000 αντίγραφα ανά χιλιοστόλιτρο για πολλά χρόνια, μερικές φορές δεκαετίες, χωρίς να χρησιμοποιεί αντιρετροϊκά φάρμακα. Οι "ελίτ ελεγκτές", λιγότερο από το μισό του ενός τοις εκατό των φορέων του ιού HIV, έχουν ακόμη περισσότερο ισχυρό έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος και είναι σε θέση να καταστέλλουν τον ιό κάτω από το επίπεδο ανίχνευσης (50 αντίγραφα ανά χιλιοστόλιτρο αίματος) χρησιμοποιώντας την πρότυπη δοκιμασία για HIV λοίμωξη. (Το HIV γενικά εξαπλώνεται ταχέως, μολύνει και σκοτώνει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και αφήνει ένα άτομο όλο και πιο ευάλωτο στις συχνές λοιμώξεις μετά από περίπου δέκα χρόνια χωρίς αντιρετροϊκή θεραπεία.) Το Ragon έχει εντοπίσει περίπου 1.800 ελεγκτές πάνω από δεκαπέντε χρόνια αναζήτησης παγκοσμίως.
Προηγούμενη έρευνα αναγνώρισε ειδικά πρότυπα ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA) - γενετικά βασισμένους δείκτες στην επιφάνεια των κυττάρων που ρυθμίζουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος - που συνδέονται με αυξημένη προστασία έναντι του HIV. Όμως, αυτοί οι δείκτες HLA εξηγούσαν μόνο το 20% του συνολικού αποτελέσματος και έχοντας ένα συγκεκριμένο HLA αύξησε τις πιθανότητες ότι ένα άτομο θα μπορούσε να ελέγξει τον ιό, δεν βοήθησε καθόλου σε περίπου το ένα τρίτο των ασθενών. Κάτι άλλο έπρεπε να εμπλακεί στην καταστολή του ιού HIV.
Η νέα έρευνα εξέτασε τη δομή του ίδιου του ιού HIV, εντοπίζοντας τα συγκεκριμένα τμήματα του ιού που στοχεύει το ανοσοποιητικό σύστημα, προσπαθώντας να εξηγήσει πώς μερικοί άνθρωποι αντιστέκονται στη διάδοση του HIV
Η HIV συναρμολόγηση στην επιφάνεια μολυσμένου μακροφάγου (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων). Τα βιριόνια του Ηΐν έχουν επισημανθεί με μία πράσινη φθορίζουσα ετικέτα και στη συνέχεια έχουν παρατηρηθεί κάτω από ένα φθορίζον μικροσκόπιο. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) μέσω CC BY 2.5) Η ερευνητική ομάδα του Ragon αξιοποίησε την τράπεζα δεδομένων πρωτεϊνών, μία βάση δεδομένων των τρισδιάστατων δομών πρωτεϊνικών μορίων, για πληροφορίες σχετικά με 12 από τις 15 πρωτεΐνες που συνθέτουν τον ιό HIV Χρησιμοποιώντας μαθηματικά μοντέλα εντοπίζουν κόμβους όπου ο μεγαλύτερος αριθμός πρωτεϊνών συνδέεται μεταξύ τους αποτελούν τον ιό. Η πολυπλοκότητα αυτών των σημείων φυσικής συγκυρίας σήμαινε ότι τυχόν αλλαγές στους συνδέσμους αυτών των κόμβων θα είχαν τα σημαντικότερα αποτελέσματα στον τρόπο λειτουργίας του ιού. Ο Ηΐν θα μπορούσε να μεταλλαχθεί σε άλλα σημεία για να ανατρέψει μια επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος χωρίς να επηρεάσει σοβαρά τη λειτουργία του ιού - αλλά όχι σε αυτούς τους κόμβους-κλειδιά.
Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα εξέτασε το πού τα Τ κύτταρα CD8, ένα βασικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, στοχεύουν στον ιό HIV Αποδεικνύεται ότι τα Τ κύτταρα T των περισσότερων ανθρώπων παίρνουν τυχαίες λήψεις στον HIV, συχνά χτυπώντας τμήματα του ιού που μπορούν εύκολα να μεταλλαχθούν η επίθεση.
Όμως, τα Τ κύτταρα του CD8 των ελεγκτών της ιογενούς και της ελίτ συγκεντρώνουν την επίθεσή τους στους συνδεδεμένους κόμβους όπου ο ιός είναι λιγότερο ικανός να μεταλλαχθεί για να αμβλύνει την επίθεση. Η ταξινόμηση των κόμβων με τις συνδέσεις των πρωτεϊνών και των συγκεκριμένων κυττάρων στον ιό που στοχεύει το ανοσοποιητικό σύστημα παρήγαγε μια βαθμολογία δικτύου. Όσο υψηλότερη είναι η βαθμολογία του δικτύου, τόσο πιο επιτυχημένα ήταν τα Τ-λεμφοκύτταρα CD8 στον έλεγχο της λοίμωξης HIV-HLA δομή δεν φαίνεται να έχει σημασία.
Στο εργαστήριο, οι ερευνητές δημιούργησαν εκδοχές του HIV που μεταλλάχθηκαν σε αυτούς τους βασικούς κόμβους και προσπάθησαν να μολύνουν κυτταρικές σειρές, με τον ίδιο τρόπο που ο ιός θα εξαπλωνόταν φυσιολογικά μέσω ενός ασθενούς. Αλλά οι μεταλλάξεις επηρέασαν σημαντικά την ικανότητα του ιού να μολύνει τα κύτταρα και να αναπαράγει.
"Πιστεύουμε ότι αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη εμβολίων Τ-κυττάρων", λέει ο Gaurav Gaiha, συν-επικεφαλής συγγραφέας του εγγράφου. Η ανάπτυξη εμβολίων είναι ένας τομέας διαμάχης μεταξύ των ερευνητών του HIV, διότι η περισσότερη έρευνα για τον εμβολιασμό με HIV επικεντρώνεται επί του παρόντος σε αντισώματα, ένα άλλο σημαντικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, και όχι στα Τ κύτταρα για να παράγουν ανοσοπροστασία ενάντια στις λοιμώξεις.
Αν πράγματι η προσέγγιση αυτή έχει δημιουργήσει έναν καλύτερο χάρτη των στόχων που πρέπει να επιτύχουν στον ιό HIV, εξακολουθεί να είναι μόνο ένα πρώτο βήμα, αν και σημαντικό. Επόμενο θα είναι να βρούμε έναν τρόπο δημιουργίας και παράδοσης των σωστών κυττάρων CD8 T σε αυτούς τους στόχους. Ωστόσο, η επιστήμη θα μπορούσε να ακολουθήσει την ταχεία πρόοδο που έχει σημειωθεί για την ανάπτυξη θεραπείας με Τ-κυττάρων CAR για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Η ομάδα Ragon έχει ήδη δηλώσει την εργασία για την ανάπτυξη ενός εμβολίου βασισμένου σε αυτές τις αρχές, το οποίο πρώτα θα χρησιμοποιηθεί ως τρόπος θεραπείας αντί για πρόληψη. "Εάν τροποποιήσετε το ανοσοποιητικό σύστημα στη λοίμωξη HIV, μπορείτε να κοιτάξετε αμέσως και να δείτε εάν μειώνεται το ιικό φορτίο. Είναι ένας έλεγχος σε πραγματικό χρόνο για το πώς το ανοσοποιητικό σύστημα κάνει ", λέει ο Walker. "Στη συνέχεια, μόλις λάβουμε αυτές τις απαντήσεις, θα σταματήσουμε τη θεραπεία και θα δούμε αν μπορούν να ελέγξουν [τον ιό] και πρέπει να γνωρίζουμε πολύ γρήγορα".
Ο Gaiha πιστεύει ότι αυτή η προσέγγιση ανάλυσης δικτύου θα λειτουργήσει εξίσου καλά με άλλα παθογόνα, εντοπίζοντας κρίσιμες τοποθεσίες για να στοχεύσουν θεραπείες και εμβόλια.
Η νέα έρευνα είναι "μια σημαντική πρόοδος προς τα εμπρός", λέει ο Steven Deeks, ένας κορυφαίος ερευνητής του HIV στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) που δεν συμμετείχε στη μελέτη αυτή. "Έχουν υπάρξει εκατοντάδες ιστορίες σχετικά με το πώς οι υπεύθυνοι του ιού HIV κάνουν ό, τι κάνουν, αλλά πολύ λίγοι από αυτούς έχουν οδηγήσει σε αυτό που θα έλεγα ότι θα μπορούσα να ονομάσω αποτελέσματα, πράγματα που λέμε, ας χρησιμοποιήσουμε αυτές τις πληροφορίες στην κλινική".
Εάν οι θεραπείες μπορούν να αναπτυχθούν για να στοχεύσουν τα σωστά μέρη του ιού HIV, όπως τα σώματα των ελεγκτών και των ελίτ των ελεγκτών κάνουν φυσικά, τότε ο μακροπρόθεσμος στόχος ανάπτυξης ενός εμβολίου για τον ιό μπορεί να είναι εφικτός. "Τώρα έχουμε μια θεραπεία που μπορούμε ενδεχομένως να χρησιμοποιήσουμε", λέει ο Deeks.
