https://frosthead.com

Η κεταμίνη λειτουργεί ως γρήγορο αντικαταθλιπτικό, αλλά οι πλήρεις επιδράσεις είναι ακόμα άγνωστες

Η κεταμίνη οδηγεί σε μια διπλή ζωή, διασχίζοντας τη γραμμή μεταξύ της ιατρικής επιστήμης και του κόμματος ναρκωτικού. Από την εφεύρεσή του στις αρχές της δεκαετίας του 1960, η κεταμίνη απολάμβανε μια ήσυχη ύπαρξη ως κτηνιατρικό και παιδιατρικό αναισθητικό που δόθηκε σε υψηλές δόσεις. Αλλά σε μια δεύτερη, πιο άγρια ​​ζωή, τα αποτελέσματα της κεταμίνης σε χαμηλότερες δόσεις - μια βαθιά αίσθηση διαχωρισμού από τον εαυτό και το σώμα - έγιναν παράνομα αγαπημένα μεταξύ των ψυχεδελικών ενθουσιωδών. Ο πρωτοπόρος νευροεπιστήμονας John Lilly, ο οποίος προσπάθησε να διευκολύνει την επικοινωνία μεταξύ ανθρώπων και δελφινιών, χρησιμοποίησε το φάρμακο στα τέλη της δεκαετίας του 1970 κατά τη διάρκεια πειραμάτων σε δεξαμενές αισθητικής στέρησης. Μέχρι τη δεκαετία του 1990, το φάρμακο είχε κάνει το δρόμο του στο πάτωμα σαν "ειδικό K."

Πιο πρόσφατα, η κεταμίνη έχει αναλάβει ένα τρίτο, εντελώς απροσδόκητο ρόλο. Από τις αρχές της δεκαετίας του 2000, το φάρμακο μελετήθηκε ως ένα μοναδικά ισχυρό φάρμακο για τη θεραπεία σοβαρής κατάθλιψης και ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (OCD). Όταν χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση, η κεταμίνη μπορεί να ανυψώσει τα συμπτώματα κατάθλιψης και OCD από ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε κοινά αντικαταθλιπτικά όπως το Prozac και μάλιστα αντέχουν σε θεραπείες όπως η ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT).

Ο ακριβής τρόπος με τον οποίο η κεταμίνη παράγει αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα παραμένει ασαφής. Τα αντικαταθλιπτικά όπως το Prozac είναι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) που αυξάνουν τα επίπεδα της σεροτονίνης νευροδιαβιβαστή στον εγκέφαλο, το οποίο πιστεύεται ότι ενισχύει τη διάθεση. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της κεταμίνης για την παραγωγή διαχωριστικών αναισθητικών επιδράσεων, από την άλλη πλευρά, εξαρτάται από έναν άλλο νευροδιαβιβαστή, γλουταμικό.

"Η επικρατούσα υπόθεση για την αντικαταθλιπτική δράση της κεταμίνης είναι ότι εμποδίζει έναν υποδοχέα (ή λιμάνι σύνδεσης) για το γλουταμινικό", λέει ο Carolyn Rodriguez, καθηγητής ψυχιατρικής στο Στάνφορντ, ο οποίος έχει πραγματοποιήσει μερικές από τις πρωτοποριακές έρευνες για την κεταμίνη ως θεραπεία OCD.

Ωστόσο, νέα έρευνα υποδηλώνει ότι η επίδραση της κεταμίνης στους υποδοχείς του γλουταμικού, και συγκεκριμένα στον υποδοχέα NMDA, μπορεί να μην είναι η μόνη αιτία των αντικαταθλιπτικών της επιδράσεων. Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη στην Αμερικανική Εφημερίδα Ψυχιατρικής του Ροντρίγκεζ και των συναδέλφων της στο Stanford, η κεταμίνη μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει ένα τρίτο σύστημα στον εγκέφαλο: υποδοχείς οπιοειδών.

Η κεταμίνη είναι γνωστό ότι συνδέεται ασθενώς με τον υποδοχέα οπιοειδών μι, ενεργώντας ως αγωνιστής για να παράγει μια φυσιολογική απόκριση στην ίδια θέση στον εγκέφαλο, όπου τα ναρκωτικά όπως η μορφίνη ασκούν την επιρροή τους. Είναι επίσης γνωστό ότι τα οπιοειδή μπορούν να έχουν αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα, λέει ο Alan Schatzberg, καθηγητής ψυχιατρικής στο Stanford και συν-συγγραφέας της νέας μελέτης.

Δεν είχε ποτέ νόημα στον Schatzberg ότι τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα της κεταμίνης ήταν αποτέλεσμα του αποκλεισμού των υποδοχέων του γλουταμινικού, καθώς οι προσπάθειες να χρησιμοποιηθούν άλλα φάρμακα που παρεμποδίζουν το γλουταμινικό, όπως τα αντικαταθλιπτικά, απέτυχαν σε μεγάλο βαθμό. Ο ψυχίατρος του Στάνφορντ, ο οποίος έχει περάσει τη σταδιοδρομία του μελετώντας την κατάθλιψη, αναρωτιόταν εάν οι ερευνητές ενεργοποιούσαν εν αγνοία τους υποδοχείς οπιοειδών με κεταμίνη.

"Θα μπορούσατε να δοκιμάσετε αυτό χρησιμοποιώντας έναν ανταγωνιστή του οπιοειδούς συστήματος για να δείτε αν έχετε εμποδίσει την επίδραση σε άτομα που είναι ανταποκριτές κεταμίνης", λέει. "Και αυτό ακριβώς κάναμε."

Οι ερευνητές περιέλαβαν 12 άτομα με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία και τους έδωσαν είτε έγχυση κεταμίνης που προηγείται από εικονικό φάρμακο, είτε κεταμίνη που προηγείται από μια δόση ναλτρεξόνης, έναν αναστολέα των υποδοχέων οπιοειδών. Από αυτούς, επτά υποκείμενα απάντησαν στην κεταμίνη με εικονικό φάρμακο "και ήταν πολύ δραματικό", λέει ο Schatzberg, με την κατάθλιψη να σηκώνεται την επόμενη μέρα. «Αλλά στην άλλη κατάσταση, δεν έδειξαν κανένα αποτέλεσμα», υποδηλώνοντας ότι ήταν η δραστηριότητα του υποδοχέα οπιοειδών, που δεν αποκλείει τους υποδοχείς του γλουταμικού, που ήταν υπεύθυνος.

Ενώ οι αναστολείς οπιοειδών εμπόδισαν την κεταμίνη να ενεργοποιήσει τους σχετικούς υποδοχείς, δεν εμπόδισε τα αποτελέσματα διασταυρούμενων φαρμάκων, υποδεικνύοντας ότι η διάσταση μόνο δεν θα επηρεάσει την κατάθλιψη. "Δεν είναι αυτό, " hey, θα σας πάρει λίγο περίεργο και θα έχετε το αποτέλεσμα ", λέει ο Schatzberg.

Η προσφυγή στη χρήση κεταμίνης ως αντικαταθλιπτικό είναι αρκετά ξεκάθαρη. Ενώ τα πιο τυπικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να απαιτούν έξι έως οκτώ εβδομάδες για να παράγουν οφέλη, η κεταμίνη λειτουργεί μέσα σε λίγες ώρες.

"Οι ασθενείς μας καλούνται να παραμείνουν εκεί έως ότου τεθεί σε ισχύ η φαρμακευτική αγωγή και η θεραπεία συζήτησης", λέει ο Carlos Zarate, επικεφαλής του τμήματος πειραματικής θεραπείας και παθοφυσιολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Ψυχικής Υγείας (NIMH), ο οποίος δεν συνδέθηκε με τη νέα μελέτη. Ενώ περιμένουν να εισέλθουν οι παραδοσιακές θεραπείες, οι ασθενείς «μπορεί να χάσουν τους φίλους τους ή ακόμη και να προσπαθήσουν να αυτοκτονήσουν».

Μια θεραπεία που λειτουργεί μέσα σε 24 ώρες; "Αυτό είναι τεράστιο."

Ένα φιαλίδιο κεταμίνης. Το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως ως αναισθητικό αλλά κερδίζει δημοτικότητα ως αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό. Ένα φιαλίδιο κεταμίνης. Το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως ως αναισθητικό αλλά κερδίζει δημοτικότητα ως αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό. (Wikimedia Commons)

Όμως, η μελέτη που συνδέει την κεταμίνη με την ενεργότητα των οπιοειδών σημαίνει ότι απαιτείται πρόσθετη δόση προσοχής. Ενώ η κεταμίνη δρα ταχέως, οι αντι-καταθλιπτικές επιδράσεις του φαρμάκου διαρκούν μόνο λίγες ημέρες έως μία εβδομάδα, πράγμα που σημαίνει ότι απαιτούνται επαναλαμβανόμενες δόσεις στην πράξη. Οι ερευνητές και οι κλινικοί γιατροί πρέπει να εξετάσουν τον κίνδυνο εθισμού στη μακροχρόνια χρήση, λέει ο Schatzberg. "Θα πάμε τελικά σε κάποια μορφή ανοχής, νομίζω, και αυτό δεν είναι καλό."

Ωστόσο, το νέο εύρημα βασίζεται σε επτά μόνο θέματα και χρειάζεται ακόμα να αναπαραχθεί από άλλους επιστήμονες, λέει ο καθηγητής της ψυχιατρικής Yale Greg Sanacora, ο οποίος δεν συμμετείχε στη νέα μελέτη. Ακόμη και αν η δοκιμή επαναληφθεί, δεν θα αποδειχθεί ότι η δραστηριότητα των οπιοειδών της κεταμίνης είναι υπεύθυνη για τα αντικαταθλιπτικά της αποτελέσματα.

"Δεν δείχνει καθόλου αυτό", λέει η Σανάκορα, που μελετά το γλουταμινικό, τις διαταραχές της διάθεσης και την κεταμίνη. "Δείχνει ότι το οπιοειδές σύστημα πρέπει να λειτουργήσει για να πάρει αυτή την απάντηση."

Το Sanacora συγκρίνει τη νέα μελέτη με τη χρήση αντιβιοτικών για τη θεραπεία μίας λοίμωξης από αυτί. Εάν χορηγήσετε ένα πρόσθετο φάρμακο που εμποδίζει την απορρόφηση αντιβιοτικών στο στομάχι, θα εμποδίσετε τη θεραπεία της λοίμωξης του αυτιού, αλλά δεν θα καταλήγατε στο συμπέρασμα ότι τα αντιβιοτικά καταπολεμούν τις λοιμώξεις του αυτιού μέσω απορρόφησης στομάχου - χρειάζεστε απλά ένα κανονικά λειτουργικό στομάχι για να επιτρέψετε στο αντιβιοτικό να κάνει τη δουλειά του. Παρομοίως, οι υποδοχείς οπιοειδών μπορεί να χρειάζεται να λειτουργούν κανονικά για την κεταμίνη για να παράγουν αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα, ακόμη και αν η δραστηριότητα των οπιοειδών δεν είναι άμεσα υπεύθυνη για αυτές τις επιδράσεις.

Συμπληρώνοντας τα θέματα περαιτέρω, το placebo συχνά προκαλεί στον ασθενή μικρότερο πόνο, αλλά οι αναστολείς των οπιοειδών όπως η ναλτρεξόνη έχουν αποδειχθεί ότι εμποδίζουν αυτή την αντίδραση, σύμφωνα με το Sanacora. Θα μπορούσε να υποτεθεί ότι όλες οι συσκευές της κλινικής - το νοσηλευτικό προσωπικό, ο εξοπλισμός - άσκησαν ένα εικονικό φάρμακο που διαμεσολαβείται από το οπιοειδές σύστημα του εγκεφάλου και οι ασθενείς που έλαβαν ναλτρεξόνη απλά δεν ανταποκρίθηκαν σε αυτό το εικονικό φάρμακο.

"Αυτό είναι ένα πολύ σημαντικό και ισχυρό εργαλείο που είναι σε όλη την ιατρική, όχι μόνο στην ψυχιατρική", λέει η Sanacora. "Και γνωρίζουμε ότι το σύστημα των οπιούχων εμπλέκεται, σε κάποιο βαθμό, σε αυτόν τον τύπο αντίδρασης".

Είναι επίσης πιθανό, οι ερευνητές σημειώνουν στο έγγραφο ότι η δράση της κεταμίνης στον υποδοχέα γλουταμινίου εξακολουθεί να είναι σημαντική. "Η κεταμίνη δρα σε τρεις ξεχωριστές φάσεις - ταχείες επιδράσεις, συνεχείς επιδράσεις και επιστροφή στην βασική γραμμή", λέει ο Rodriguez. Η οπιοειδής σηματοδότηση μπορεί να αποδειχθεί ότι διαμεσολαβεί στην ταχεία επίδραση της κεταμίνης, ενώ «το σύστημα γλουταμινικού μπορεί να είναι υπεύθυνο για τα αποτελέσματα διατήρησης μετά την μεταβολική κεταμίνη».

Μια ερμηνεία είναι ότι η κεταμίνη μπλοκάρει τους υποδοχείς του γλουταμινικού άλατος στους νευρώνες που είναι ανασταλτικοί, σημαίνοντας ότι σηματοδοτούν άλλους νευρώνες να πυροδοτούν λιγότερα σήματα. Με την παρεμπόδιση αυτών των νευρώνων από την πυρκαγιά, η κεταμίνη μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα του γλουταμινικού στο υπόλοιπο εγκεφάλου, παράγοντας αντι-καταθλιπτικές επιδράσεις που επιμένουν μετά τη μείωση της δραστικότητας των οπιοειδών.

"Η πραγματικότητα είναι ότι βρίσκεται σε μια γκρίζα ζώνη", λέει η Sanacora. "Αυτό είναι μόνο ένα μικρό κομμάτι ενός πολύ μεγάλου παζλ ή ανησυχίας ότι πραγματικά πρέπει να εξετάσουμε τα δεδομένα συνολικά."

Αυτά τα δεδομένα είναι επικείμενα. Τα αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής της Janssen Pharmaceuticals που χρησιμοποιεί εσκεταμίνη, ένα ισομερές κεταμίνης και με εκατοντάδες άτομα θα γίνουν σύντομα δημόσια, σύμφωνα με τον Sanacora, ο οποίος έχει συμβουλευτεί την εταιρεία. Και στο NIMH, ο Zarate και οι συνεργάτες του μελετούν την υδροξυνορκεναμίνη, έναν μεταβολίτη της κεταμίνης που μπορεί να προσφέρει τα ίδια οφέλη, αλλά χωρίς τις αποσυνδετικές παρενέργειες.

Ο απώτερος στόχος όλων αυτών των ερευνών είναι να βρουν ένα φάρμακο τύπου κεταμίνης με λιγότερες υποχρεώσεις και αυτός ο στόχος φέρνει τους ερευνητές πίσω στα βασικά στοιχεία της επιστήμης.

"Για μένα, ένα από τα συναρπαστικά μέρη αυτής της μελέτης είναι ότι προτείνει ότι ο μηχανισμός της κεταμίνης είναι πολύπλοκος, δρα σε διαφορετικούς υποδοχείς πέρα ​​από το γλουταμινικό και είναι η αρχή αυτού του συναρπαστικού διαλόγου", λέει ο Rodriguez. «Μερικές φορές η μεγάλη επιστήμη θέτει περισσότερες ερωτήσεις παρά απαντήσεις».

Η κεταμίνη λειτουργεί ως γρήγορο αντικαταθλιπτικό, αλλά οι πλήρεις επιδράσεις είναι ακόμα άγνωστες