Ο εθισμός σε οποιοδήποτε φάρμακο - είτε πρόκειται για το αλκοόλ, τον καπνό, τα οπιοειδή ή τα παράνομα ναρκωτικά, όπως η κοκαΐνη - είναι μια χρόνια ασθένεια που προκαλεί μια καταναγκαστική συμπεριφορά που αναζητά τα ναρκωτικά τα άτομα που βρίσκουν δύσκολο ή αδύνατο να ελέγξουν, ακόμη και όταν γνωρίζουν τις βλαβερές, συχνά θανατηφόρες συνέπειες .
Η μακροχρόνια χρήση αλλάζει τη δομή των περιοχών του εγκεφάλου που συνδέονται με την κρίση, το άγχος, τη λήψη αποφάσεων και τη συμπεριφορά, καθιστώντας όλο και πιο δύσκολο να αγνοήσουμε τους πόθους των ναρκωτικών.
Είμαι μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Ming Xu στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, όπου μελετάμε τον εθισμό, με στόχο την εξεύρεση αποτελεσματικής θεραπείας. Σε ένα έγγραφο της Nature Biomedical Engineering, περιγράφουμε μια νέα προσέγγιση, την οποία αναπτύξαμε και δοκιμάσαμε, η οποία εμποδίζει την αναζήτηση κοκαΐνης σε ποντίκια και στην πραγματικότητα τους προστατεύει από υψηλές δόσεις που διαφορετικά θα ήταν θανατηφόρες.
Πώς μπορεί η γονιδιακή θεραπεία να σταματήσει τον εθισμό;
Παρόν στο ανθρώπινο ήπαρ και το αίμα είναι ένα φυσικό ένζυμο που ονομάζεται βουτυρυλοχολινεστεράση, το οποίο συντομογραφούμε ως BChE. Μία από τις θέσεις εργασίας αυτού του ενζύμου είναι να διασπάσει ή να μεταβολίσει την κοκαΐνη σε αδρανή, αβλαβή συστατικά. Στην πραγματικότητα, υπάρχει ακόμη και μια μεταλλαγμένη ανθρώπινη BChE (hBChE), η οποία γενετικά τροποποιήθηκε για να επιταχύνει σημαντικά το μεταβολισμό της κοκαΐνης. Αυτό το σούπερ μεταλλακτικό ένζυμο αναμένεται να γίνει μια θεραπεία για την αντιμετώπιση του εθισμού στην κοκαΐνη. Ωστόσο, η παροχή του δραστικού ενζύμου σε εθισμένους με ένεση και η διατήρηση αυτού του ενζύμου σε ζώντα ζώα είναι πρόκληση.
Έτσι, αντί να δώσουμε το ένζυμο στα ζώα, αποφασίσαμε να σχεδιάσουμε βλαστοκύτταρα του δέρματος που έφεραν το γονίδιο για το ένζυμο BChE. Με αυτόν τον τρόπο τα κύτταρα του δέρματος θα είναι σε θέση να παράγουν το ίδιο το ένζυμο και να προμηθεύουν το ζώο.
Στη μελέτη μας χρησιμοποιήσαμε αρχικά την τεχνική CRISPR για την επεξεργασία γονιδίων για να επεξεργαστούμε τα βλαστοκύτταρα του δέρματος του ποντικιού και να ενσωματώσουμε το γονίδιο hBChE. Αυτά τα μηχανικά κύτταρα του δέρματος παρήγαγαν σταθερά και υψηλά επίπεδα της hBChE πρωτεΐνης, τα οποία στη συνέχεια εκκρίνουν. Στη συνέχεια αναπτύξαμε αυτά τα μηχανικά βλαστοκύτταρα στο εργαστήριο και δημιουργήσαμε ένα επίπεδο στρώμα ιστού που μοιάζει με δέρμα το οποίο χρειάστηκε λίγες μέρες για να αναπτυχθεί.
Μόλις το εργαστηριακώς αναπτυγμένο δέρμα ολοκληρώθηκε, μεταμοσχεύσαμε το σε ζώα ξενιστές όπου τα κύτταρα απελευθέρωσαν σημαντικές ποσότητες hBChE στο αίμα για περισσότερο από 10 εβδομάδες.
Με το γενετικά τροποποιημένο μόσχευμα δέρματος που απελευθερώνει hBChE στην κυκλοφορία του αίματος των ποντικών ξενιστών, υποθέσαμε ότι εάν το ποντίκι καταναλώσει κοκαΐνη, το ένζυμο θα κόψει γρήγορα το φάρμακο προτού να προκαλέσει την εθιστική ανταπόκριση ευχαρίστησης στον εγκέφαλο.
«Ανοσοποίηση» κατά της κοκαΐνης
Η κοκαΐνη δρουν ανυψώνοντας τα επίπεδα ντοπαμίνης στον εγκέφαλο, τα οποία στη συνέχεια οδηγούν σε αισθήματα ανταμοιβής και ευφορίας, τα οποία προκαλούν μια λαχτάρα για περισσότερο από το φάρμακο.
Τα ζώα που έλαβαν το τροποποιημένο δερματικό μόσχευμα ήταν σε θέση να καθαρίσουν τις ποσότητες κοκαΐνης που εγχύθηκαν ταχύτερα από τα ζώα ελέγχου. Ο εγκέφαλός τους είχε επίσης χαμηλότερα επίπεδα ντοπαμίνης.
Επιπλέον, τα μοσχεύματα του δέρματος των κυττάρων που παράγουν hBChE μπορούν να μειώσουν αποτελεσματικά τον ρυθμό των θανατηφόρων υπερβολικών δόσεων από 50 τοις εκατό στο μηδέν όταν τα ζώα εγχύθηκαν με μια υψηλή, δυνητικά θανατηφόρα, δόση κοκαΐνης. Όταν τα ζώα έλαβαν μια θανατηφόρα δόση, όλα τα ζώα μάρτυρες πέθαναν ενώ κανένα από τα ζώα που έλαβαν το επεξεργασμένο δέρμα δεν πέθανε. Ήταν σαν το ένζυμο που παράγεται από το μόσχευμα του δέρματος να είχε ανοσοποιήσει τα ποντίκια έναντι υπερβολικής δόσης κοκαΐνης.
Στη συνέχεια αξιολογήσαμε κατά πόσον τα κύτταρα που παράγουν hBChE μπορούν να προστατεύσουν από την ανάπτυξη αναζήτησης κοκαΐνης. Χρησιμοποιήσαμε ποντίκια που εκπαιδεύτηκαν για να αποκαλύψουν την προτίμησή τους για κοκαΐνη, περνώντας περισσότερο χρόνο σε ένα πλούσιο σε κοκαΐνη περιβάλλον. Σύμφωνα με τις ίδιες δοσολογικές και εκπαιδευτικές διαδικασίες, τα φυσιολογικά ζώα απέκτησαν προτίμηση στην κοκαΐνη, ενώ τα ζώα-ξενιστές με το δερματικό μόσχευμα δεν έδειξαν τέτοια προτίμηση, υποδεικνύοντας ότι το μόσχευμα του δέρματος των hBChE κυττάρων εμποδίζει αποτελεσματικά την ανταμοιβή που προκαλείται από την κοκαΐνη. Με παρόμοιο τρόπο, το hBChE που προέρχεται από το δέρμα αποτελεσματικά και συγκεκριμένα διαταράσσει την υποτροπή της αναζήτησης κοκαΐνης μετά από 25 ημέρες απόσυρσης.
Για να ελέγξουμε αν αυτή η προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας θα λειτουργήσει στον άνθρωπο, αναπτύξαμε ιστό ανθρώπινου δέρματος από πρωτογενή βλαστικά κύτταρα δέρματος που επεξεργάστηκαν γενετικά από το CRISPR για να επιτρέψουν την παραγωγή hBChE.
Μας ενθαρρύνθηκε να δούμε ότι τα επεξεργασμένα ανθρώπινα επιδερμικά κύτταρα παρήγαγαν μεγάλες ποσότητες hBChE σε κύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο και σε ποντίκια. Αυτό υποδηλώνει ότι η έννοια της γονιδιακής θεραπείας του δέρματος μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της κατάχρησης κοκαΐνης και της υπερβολικής δόσης στους ανθρώπους στο μέλλον.
Η προσαρμογή αυτής της προσέγγισης για τον άνθρωπο θα μπορούσε να αποτελέσει έναν πολλά υποσχόμενο τρόπο για την παρεμπόδιση του εθισμού. Αλλά πρώτα πρέπει να έχουμε επαρκή αποδεικτικά στοιχεία ότι λειτουργεί καλά με λίγες παρενέργειες. Ομοίως, η μηχανική ανάπτυξη των κυττάρων του δέρματος με τα ένζυμα που υποβαθμίζουν το αλκοόλ και τη νικοτίνη θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τον περιορισμό του εθισμού και της κατάχρησης αυτών των δύο φαρμάκων επίσης.
Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε αρχικά στην Η συζήτηση.
Qingyao Kong, Μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Τμήμα Αναισθησίας & Κρίσιμης Φροντίδας, Πανεπιστήμιο του Σικάγου
