Το 2009, ο φαρμακοποιός GlaxoSmithKline δημοσίευσε ένα άρθρο στο περιοδικό Antiviral Research που περιγράφει ένα πολλά υποσχόμενο νέο φάρμακο που οι επιστήμονες διερευνούσαν. Το φάρμακο, το οποίο ονομάζεται GSK983, ήταν ένα ευρέος φάσματος αντιιικό φάρμακο - ένα φάρμακο που θα μπορούσε να καταπολεμήσει μια ποικιλία διαφορετικών ιών - που φάνηκε να είναι αποτελεσματικές κατά του HPV, της μονοπυρήνωσης και άλλων. Το έγγραφο περιγράφει τη σύνθεση και τα αποτελέσματα της σύνθεσης και συνέχισε να συμπεραίνει ότι δικαιολογεί περαιτέρω μελέτη. Όμως, παράξενα, σύμφωνα με τη μελέτη, οι ερευνητές δεν είχαν ιδέα για το πώς λειτουργούσε η ένωση.
Ο φαρμακευτικός γίγαντας έβαλε πολλά μέσα στο φάρμακο. ένα αντίστοιχο άρθρο παρουσιάζει σύνθεση στην κλίμακα των χιλιογράμμων και διεξήχθησαν μερικές δοκιμές σε ζώα. Στη συνέχεια, η εταιρεία σταμάτησε ήσυχα τα πειράματά της. Η GSK983 είχε εγκαταλειφθεί.
Χρόνια πέρασαν, αλλά το ναρκωτικό δεν ξεχάστηκε. Όταν δεν βγήκαν άλλα άρθρα, μια ομάδα επιστημόνων στο Στάνφορντ αποφάσισε να αντιμετωπίσει το ίδιο το πρόβλημα. "Ήταν ενδιαφέρον το γεγονός ότι υπήρχε ένα καλό αντιιικό ότι η βιομηχανία παρέμεινε μόνη της, πιθανώς επειδή δεν μπορούσαν να εξηγήσουν τον τρόπο δράσης αυτού του φαρμάκου", λέει ο Jan Carette, ο οποίος διευθύνει εργαστήριο ιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Stanford. Η Carette συνεργάστηκε με συναδέλφους από τα τμήματα γενετικής και χημείας σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Chemical Biology τον Μάρτιο, η οποία εξέτασε το μηχανισμό της GSK983 και αντιμετώπισε μερικά από τα προβλήματά της.
Χάρη σε αρκετές νέες τεχνικές, η GSK983 μπορεί να έχει ένα μέλλον μετά από όλα, που θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να καταπολεμήσουν αναδυόμενες ασθένειες όπως η Zika χωρίς να χρειάζεται να περάσουν όσο το δυνατόν περισσότερη γραφειοκρατία της FDA. Αλλά το GSK983 είναι ένα μόνο φάρμακο, το οποίο ισχύει μόνο για ορισμένες κατηγορίες ιού. Θα μπορούσε να είναι σπουδαίο, ή θα μπορούσε απλώς να είναι ένα σε μια σειρά ενώσεων στην έρευνα για αντιβιοτικά ευρέος φάσματος - και ένα πρόγραμμα διπλού γενετικού ελέγχου που πρωτοστάτησε σε αυτή τη μελέτη θα μπορούσε να είναι ένα ισχυρό εργαλείο που θα επιταχύνει όλη τη διαδικασία.
Εάν έχετε μια βακτηριακή λοίμωξη, πηγαίνετε στον γιατρό, ο οποίος συνταγογραφεί ένα αντιβιοτικό. Μερικοί είναι πιο αποτελεσματικοί από τους άλλους, και μερικοί είναι πιο κατάλληλοι για συγκεκριμένες λοιμώξεις, αλλά γενικά, αν ρίξετε ένα αντιβιοτικό σε ένα βακτήριο, θα ξεκαθαρίσει τη μόλυνση. Δεν συμβαίνει με τους ιούς, οι περισσότεροι από τους οποίους απαιτούν δικά τους στοχευμένα φάρμακα ή εμβόλια. Η διαδικασία για την ανάπτυξη τέτοιων θεραπειών μπορεί να διαρκέσει μια δεκαετία ή και περισσότερο, οπότε ο ιός έχει συχνά εξελιχθεί και αλλάξει.
Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο ένα ευρέος φάσματος αντιιικό θα μπορούσε να είναι τόσο ισχυρό. Η ύπαρξη ενός φαρμάκου (ή ενός μικρού αριθμού φαρμάκων) που εφαρμόζεται σε αναδυόμενες επιδημίες όπως το Zika, καθώς και σπάνιες ασθένειες που δεν προσελκύουν αρκετή προσοχή για να δικαιολογήσουν συγκεκριμένα φάρμακα, θα είναι εξαιρετικά σημαντικό τόσο για τις φαρμακευτικές εταιρείες όσο και για τις οργανώσεις δημόσιας υγείας, επιταχύνοντας την παγκόσμια επιδημική αντίδραση και σώζοντας ζωές.
Αλλά τυπικά, η αντιική ανάπτυξη είναι μια οδυνηρή αργή διαδικασία. Σε αντίθεση με τα βακτήρια, τα οποία είναι ευαίσθητα στα γενικά αντιβιοτικά, είναι πρόκληση να δημιουργηθούν ενώσεις που θα στοχεύουν πολλούς ιούς, διότι ο τρόπος με τον οποίο αντιγράφονται οι ιοί είναι τόσο ποικίλος και επειδή δραστηριοποιούνται εντός των κυττάρων του ξενιστή, εξηγεί ο Johan Nyets, καθηγητής ιολογίας το Πανεπιστήμιο του Leuven, Βέλγιο, που έχει υποστηρίξει την έρευνα ευρέως φάσματος εδώ και δεκαετίες.
Ο ρυθμός ανάπτυξης φαρμάκων μπορεί να είναι καθοριστικός για την ελαχιστοποίηση της έκτασης μιας εστίας. "Εάν εμφανιστεί ένα νέο παθογόνο, όπως συμβαίνει με τη Zika, και πρέπει να αρχίσετε να αναπτύσσετε φάρμακα τη στιγμή που εμφανίζεται αυτό το νέο παθογόνο, είστε πολύ αργά επειδή παίρνετε κατά μέσο όρο 8-10 χρόνια πριν έχετε μια ένωση αναπτύχθηκε στο εργαστήριο για κλινική χρήση ", λέει ο Nyets. Καθώς το Κογκρέσο συζητά πώς (και πόσο) για να χρηματοδοτήσει την έρευνα της Zika, πέφτουμε μακρύτερα και μακρύτερα πίσω.
Η GSK983 στοχεύει σε μια κατηγορία ιών που καταλαμβάνουν το RNA ενός κυττάρου ξενιστή και χρησιμοποιεί αυτόν τον μηχανισμό αναπαραγωγής για να κάνει περισσότερους ιούς. Η παρεμπόδιση αυτής της διαδικασίας (μια τεχνική που είναι γνωστή ως στόχευση του ξενιστή) είναι ένας τρόπος για να επιτεθεί μια μόλυνση, αλλά επειδή τα ένζυμα που χρησιμοποιεί ο ιός για να αεροπειρατήσουν το κύτταρο ξενιστή είναι σημαντικά για τον ίδιο τον ξενιστή, οι παρενέργειες συχνά περιλαμβάνουν τη θανάτωση ή την παρακωλύση των κυττάρων, προσπαθώντας να προστατεύσετε.
Το πλήρωμα του Στάνφορντ υποψιάστηκε ότι αυτό μπορεί να είναι αυτό που κρατούσε πίσω το GSK983. Στο πρωτότυπο έγγραφο, οι συγγραφείς ανέφεραν ότι τα κύτταρα-ξενιστές θα πεθάνουν μερικές φορές ή θα παύουν να πολλαπλασιάζονται όταν χορηγηθεί το φάρμακο. "Η πρόκληση είναι να ξεχωρίσουμε τα αποτελέσματα κατά των ιών και την αναστολή της ανάπτυξης", έγραψαν οι συγγραφείς. Το GlaxoSmithKline επιβεβαίωσε ότι το φάρμακο δεν προχώρησε ποτέ σε δοκιμές σε ανθρώπους λόγω τοξικότητας.
"Δεν γνωρίζουμε ποια είναι τα σχέδια της GSK για αυτό το φάρμακο, ποια είναι τα πραγματικά ευρήματά τους, εσωτερικά", λέει ο Michael Bassik, βοηθός καθηγητή του οποίου το εργαστήριο διεύθυνε γενετικές οθόνες για τη μελέτη Stanford. Ο Bassik χρειάζεται να ανακαλύψει ακριβώς ποια γονίδια το φάρμακο στοχεύει, έτσι ώστε να μπορούν να καταλάβουν τι σκοτώνει τα κύτταρα. Για να γίνει αυτό, χρησιμοποίησε μια εντελώς νέα τεχνική - ή, στην πραγματικότητα, δύο τεχνικές παράλληλα: CRISPR και RNA παρεμβολές.
Το CRISPR είναι η τελευταία τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων du jour, χρησιμοποιώντας μια πρωτεΐνη για την ένωση, ή σε αυτή την περίπτωση, αποκόψτε τις γενετικές πληροφορίες. Δεν είναι τόσο απλό όσο η εναλλαγή ενός διακόπτη, αλλά η διαδικασία σβήνει αποτελεσματικά τα γονίδια μία φορά τη φορά, για να δει ποια αλλαγή συμπεριφοράς του φαρμάκου.
Η παρεμβολή του RNA, από την άλλη πλευρά, εισάγει ένα κομμάτι δεδομένων RNA το οποίο, όταν μεταγραφεί, καταστέλλει τη δράση του γονιδίου, αντί να το κλείνει τελείως. Επειδή αυτό τροποποιεί τη λειτουργία των γονιδίων, αντί να τους καταστρέφει, διατηρούν ορισμένες από τις ενέργειές τους. Έτσι, η τεχνική παράγει δεδομένα για βασικά γονίδια τα οποία, αν χτυπήσουν τελείως, θα θανατώσουν το κύτταρο.
Κάθε τεχνική βρίσκει ένα διαφορετικό σύνολο γονιδίων. με τη διασταύρωση τους, η ομάδα του Στάνφορντ ήταν σε θέση να απομονώσει τους πιθανούς στόχους - δηλαδή τα γονίδια (και τα ένζυμα που παράγουν) που επηρεάζει το φάρμακο.
"Το σημείο αυτής της εργασίας είναι να πούμε ότι παίρνετε, κάνοντας αυτές τις δύο στρατηγικές παράλληλα, μια πολύ πιο ολοκληρωμένη εικόνα της βιολογίας του συστήματος, και στην περίπτωση αυτή, τη βιολογία του τρόπου με τον οποίο λειτουργεί αυτό το συγκεκριμένο φάρμακο" λέει ο Bassik.
Αυτό που έδειξε ήταν το εξής: Η GSK983 λειτουργεί ως ιντερφερόνη-μπλοκάρει ένα ένζυμο που ονομάζεται DHODH που χρησιμοποιείται στην αναπαραγωγή. (Αυτό ήταν, μάλιστα, και η εικασία της GlaxoSmithKline.) Χωρίς αυτό το ένζυμο, ούτε ο ιός που βασίζεται στο RNA ούτε το κύτταρο με βάση το DNA μπορούν να αναπαραχθούν. Αυτή η ιδέα δίνει στους ερευνητές μια καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ένωση για την καταπολέμηση αυτών των ιών χωρίς να σκοτωθούν τα κύτταρα που προσπαθούν να σώσουν.
Αυτό εξακολουθεί να αφήνει το πρόβλημα της τοξικότητας. Αλλά γνωρίζοντας τι ένζυμο παρεμποδίστηκε, η ομάδα του Stanford ήταν σε θέση να αποκαταστήσει μόνο την αντιγραφή του DNA προσθέτοντας μια ένωση που ονομάζεται δεσοξυκυτιδίνη, αναστρέφοντας έτσι την τοξικότητα αλλά όχι την αντιική δράση. Έδειξαν την αποτελεσματικότητά του με το δάγκειο πυρετό, λέει ο Carette, και τα επόμενα βήματα περιλαμβάνουν τη δοκιμή του στο Zika.
Αυτό δοκιμάστηκε μόνο in vitro στη μελέτη, επισημαίνει ο Bassik και οι in vivo δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη. Υποδεικνύει μελλοντικές δυνατότητες για το GSK983, αλλά ίσως το πιο σημαντικό, δείχνει ότι η διπλή οθόνη CRISPR / RNA θα μπορούσε να είναι χρήσιμη κατά ενός από τα σημαντικότερα εμπόδια στην ανακάλυψη φαρμάκων. "Έχετε μια σειρά μορίων, δεν ξέρετε ποιος είναι ο στόχος τους", λέει ο Bassik. «Εάν μπορούμε να εισέλθουμε στην τεχνολογία αυτή και να προσδιορίσουμε τον πραγματικό στόχο, θα πρέπει πραγματικά να διευκολύνει την ανάπτυξη αυτών των φαρμάκων».
Η GlaxoSmithKline, από την πλευρά της, ακούει. "Το ανανεωμένο ενδιαφέρον μας ώθησε να εξετάσουμε ξανά πώς μπορούμε να δημοσιεύσουμε αυτά τα δεδομένα και να διαθέσουμε τις πληροφορίες στην επιστημονική κοινότητα", λέει ο εκπρόσωπος Kathleen Cuca.
