Η αλλαγή του γενετικού προγραμματισμού κάποιου είναι πιο εύκολη από ό, τι νομίζετε. Ενώ οι τεχνικές για τη μεταβολή του DNA στο μοριακό επίπεδο γίνονται όλο και ευρύτερα χρησιμοποιούμενες, είναι επίσης δυνατή η απλή ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση των γονιδίων χωρίς μόνιμη αλλαγή του υποκείμενου γενετικού υλικού. Αυτό σημαίνει ότι μπορούμε να επηρεάσουμε τις γενετικές οδηγίες που αποστέλλονται στο σώμα ενός οργανισμού μεταβάλλοντας το περιβάλλον του ή με φάρμακα.
Αυτό το πεδίο "επιγενετικών" βοηθά ήδη τους γιατρούς να κατανοήσουν πώς λειτουργούν ορισμένες ασθένειες, γιατί η άσκηση μπορεί να είναι τόσο ευεργετική και πώς μπορούμε να αλλάξουμε τη διαδικασία γήρανσης. Αλλά οι συνάδελφοί μου και εγώ προσπαθούμε να διερευνήσουμε το ρόλο της επιγενετικής στα βακτήρια.
Πρόσφατα μελετήσαμε έναν πιθανό τρόπο να επηρεάσουμε τα βακτηριακά επιγενετικά που θα μπορούσαν να σταματήσουν τις λοιμώξεις χωρίς τη χρήση αντιβιοτικών φαρμάκων. Και δεδομένου ότι πολλά βακτήρια είναι ανθεκτικά στα υπάρχοντα αντιβιοτικά, αυτό θα μπορούσε να ανοίξει έναν ζωτικής σημασίας νέο τρόπο θεραπείας των ασθενειών.
Η μελέτη μας εξέτασε το βακτηρίδιο Acinetobacter baumannii, το οποίο είναι μια σημαντική αιτία των μολύνσεων που οι άνθρωποι μπορούν να πιάσουν στα νοσοκομεία και που σκοτώνει μέχρι και το 70% των ανθρώπων που έχουν μολυνθεί από αυτό. Τα αντιβιοτικά δεν λειτουργούν πλέον σε κάποια στελέχη του A. baumannii - και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κατέταξε πρόσφατα την κατάταξη ως τη μεγαλύτερη βακτηριακή απειλή για την ανθρώπινη υγεία.
Έχουμε ήδη κάποια λεγόμενα φάρμακα για την καταπολέμηση των ιών που δεν σκοτώνουν τα βακτηρίδια, αλλά τα καθιστούν αβλαβή, έτσι ώστε το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού να τα ξεκαθαρίσει χωρίς να αφήσει πίσω του για να γίνει ανθεκτικό στο φάρμακο. Η έλευση με έναν τρόπο να επηρεάσει τα επιγενετικά των βακτηρίων, καθιστώντας τα σφάλματα αβλαβή, θα μπορούσε να μας βοηθήσει να δημιουργήσουμε νέα φάρμακα κατά της πανούκλας που θα μπορούσαν να συμβάλουν τεράστια στην ιατρική.
Για να ξεκινήσουμε αυτή τη διαδικασία, αυτό αρχίσαμε να απευθύνουμε στην ανθρώπινη επιγενετική. Ο πιο συνηθισμένος τρόπος να επηρεάσουμε την επιγενετική μας είναι να προσθέσουμε μια μικρή μοριακή σήμανση στο γενετικό μας υλικό που ενεργοποιεί ή απενεργοποιεί ένα σχετικό γονίδιο. Συγκεκριμένα, μπορούμε να προσθέσουμε μια ετικέτα γνωστή ως ακετυλομάδα σε μια σημαντική πρωτεΐνη που ονομάζεται ιστόνη.
Προσθέτοντας μια ακετυλική ετικέτα στην ιστόνη (CNX OpenStax, CC BY) Το Histone οργανώνει τα μόρια DNA μας μήκους 2 μ. Έτσι ώστε να μπορούν να χωρέσουν τακτοποιημένα μέσα στα κύτταρα μήκους 100 μικρομέτρων. Η προσθήκη της ετικέτας ακετυλίου είναι ένας φυσικός μηχανισμός που χρησιμοποιείται από τα κύτταρα για να αλλάξει τον τρόπο αλληλεπίδρασης της ιστόνης με το DNA. Η προσθήκη των ετικετών ακετυλίου συνήθως ενεργοποιεί ορισμένα γονίδια, πράγμα που σημαίνει ότι αλλάζουν τον τρόπο συμπεριφοράς των κυττάρων. Οι αποτυχίες αυτής της διαδικασίας τροποποίησης ιστόνης συνδέονται με καρκίνους, καρδιαγγειακές παθήσεις και πολλές νευροεκφυλιστικές διαταραχές.
Τα βακτηριακά κύτταρα έχουν τη δική τους εκδοχή της ιστόνης, γνωστή ως HU, η οποία οργανώνει το DNA τους και συμμετέχει στην εκτέλεση όλων των λειτουργιών της. Τα βακτηρίδια που αναφέρονται ως "θετικά κατά Gram", όπως αυτά του πεπτικού μας συστήματος που μας βοηθούν να διασπάσουμε τα τρόφιμα, δεν μπορούν να επιβιώσουν χωρίς να δουλέψουν η HU. Και τα "Gram-αρνητικά βακτήρια", τα οποία είναι συνήθως αυτά που μας κάνουν να πάθουμε, όπως η Salmonella enterica, γίνονται πολύ λιγότερο επιβλαβή χωρίς HU.
Νέα φάρμακα
Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι η προσθήκη μίας ακετυλικής ετικέτας στην HU επηρέασε σημαντικά τον τρόπο με τον οποίο αλληλεπιδρά με το DNA. Αυτό σημαίνει ότι είναι πολύ πιθανό ότι μια τέτοια τροποποίηση κάνει επιγενετικές αλλαγές, επηρεάζοντας το πώς τα βακτήρια αναπτύσσονται και μολύνουν άλλους οργανισμούς. Έτσι, αν μπορούμε να δημιουργήσουμε φάρμακα που κάνουν αυτές τις αλλαγές στις βακτηριακές πρωτεΐνες κατ 'αυτόν τον τρόπο, θα μπορούσαμε να έχουμε ένα νέο τρόπο για να σταματήσουμε τις λοιμώξεις.
Αυτή είναι μια πραγματικά σημαντική πρόκληση στην ιατρική αυτή τη στιγμή, επειδή τα βακτήρια που είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά σκοτώνουν 700.000 ανθρώπους το χρόνο παγκοσμίως. Αν δεν βρούμε νέες θεραπείες, ο ετήσιος αριθμός των θανάτων θα μπορούσε να ανέλθει σε 10 εκατομμύρια μέχρι το 2025.
Αφού επαληθεύσουμε τη σχέση μεταξύ ειδικών επιγενετικών αλλαγών και βακτηριακών λοιμώξεων, μπορούμε να αρχίσουμε να αναζητούμε ουσίες που μεταβάλλουν την επιγενετική των βακτηριδίων με αυτόν τον τρόπο, ώστε να καταστούν λιγότερο επιβλαβείς. Υπάρχουν ήδη αρκετά μόρια που στοχεύουν στην ανθρώπινη επιγενετική με παρόμοιο τρόπο υπό προκλινική ανάπτυξη ή σε κλινικές δοκιμές. Έτσι ένα φάρμακο που «απενεργοποιεί» την ικανότητα των βακτηρίων να προκαλούν λοιμώξεις μπορεί να μην είναι πολύ μακριά.
Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε αρχικά στην Η συζήτηση.
Yu-Hsuan Tsai, Λέκτορας Οργανικής Χημείας, Πανεπιστήμιο Κάρντιφ
