Το δάγκειο δάγκος, ένας ιός που μεταδίδεται από κουνουπιές, μολύνει περίπου 50 εκατομμύρια ανθρώπους κάθε χρόνο και σκοτώνει 22.000. Οι επιδημίες στην Ινδία και την Ταϊβάν φέτος έχουν οδηγήσει σε χιλιάδες λοιμώξεις και λίγες θανάτους. Δεν υπάρχει καμία θεραπεία για το δάγκειο πυρετό, και κανένα εμβόλιο που είναι απολύτως αποτελεσματικό.
σχετικό περιεχόμενο
- Θα μπορούσαν τα κουνουπιέρια της GM να ανοίξουν τον δρόμο για την εξάπλωση ενός τροπικού ιού;
- Μια συντηρητική εκτίμηση για τις λοιμώξεις από πυρετό του δάγκειου πυρετού στην Ινδία: 37 εκατομμύρια ετησίως
Δύο ομάδες επιστημόνων, ένα στο Πανεπιστήμιο του Queensland της Αυστραλίας και το άλλο στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας, Berkeley, πιστεύουν ότι έχουν βρει το μυστικό της μολυσματικότητας του δάγκειου πυρετού: μία πρωτεΐνη, που ονομάζεται μη δομική πρωτεΐνη 1 ή NS1, η οποία δρα σαν τα δηλητήρια που απελευθερώνονται βακτηριακές λοιμώξεις. Οι μελέτες βρίσκονται στο τεύχος αυτής της εβδομάδας της Science Translational Medicine .
Τα συμπτώματα του δάγκειου πυρετού περιλαμβάνουν πυρετό, εξάνθημα, μυϊκό πόνο και βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που τους προκαλεί διαρροή πλάσματος. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η απώλεια υγρών μπορεί να είναι θανατηφόρα και η ασθένεια στην πιο σοβαρή της μορφή μπορεί να γίνει αιμορραγικός πυρετός του δαγκείου, ο οποίος προκαλεί ναυτία, έμετο και αιμορραγία ή μώλωπες κάτω από το δέρμα.
Οι περισσότεροι άνθρωποι αποκαθιστούν απλά και μετά έχουν ανοσία σε ένα από τα τέσσερα στελέχη του ιού. Αλλά δεν ήταν σαφές πώς η αιμορραγική μορφή της νόσου προκαλούσε τη ζημιά που σκότωσε τους ασθενείς. "Κυρίως το ζήτημα είναι ότι έχετε διαρροή από τα τριχοειδή αγγεία και το κυκλοφορικό σύστημα", λέει η Eva Harris, καθηγητής μολυσματικών ασθενειών και ιολογιών που ηγήθηκε της ομάδας του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, του Μπέρκλεϊ. "Εάν τα ρευστά δεν αναπληρώνονται, πηγαίνετε σε αποσταθεροποιημένο σοκ."
Ο Paul Young, επικεφαλής καθηγητής της Σχολής Χημείας και Βιοεπιστημών στο Πανεπιστήμιο του Queensland, και η ομάδα του βρήκαν τον μηχανισμό με τον οποίο λειτουργεί το NS1, ενώ ο Harris ήταν σε θέση να απομονώσει την ίδια την πρωτεΐνη και να την χρησιμοποιήσει για να εμβολιάσει ποντίκια.
Το δάγκειο δεν ήταν πάντα ένα τέτοιο πρόβλημα. πριν από έναν αιώνα περιοριζόταν σε πολύ λίγα μέρη στις τροπικές περιοχές. Ο Β 'Παγκόσμιος Πόλεμος άλλαξε ότι, επειδή το κουνούπι που το μεταφέρει, Aedes aegypti, μεταφέρθηκε σε όλο τον κόσμο σε φορτηγά πλοία. Όταν κάποτε ο δάγκειος χρειάστηκε να εξαπλωθούν ορισμένα ζώα, τώρα βασίζεται σε ανθρώπους. Ο Young ανέφερε ότι οι άνθρωποι είναι ουσιαστικά ένας φορέας για το δάγκειο δάσος στα κουνούπια. Το Aedes aegypti αρέσει να αναπαράγεται σε μικρά σώματα πισινών ακόμα νεροτσουλήθρων, καπακιών απορριμμάτων και ακόμη και στο πάτωμα ενός μπάνιου. Τα θηλυκά δαγκώνουν πάρα πολύ.
Οι επιστήμονες έχουν ήδη υποθέσει ότι σοβαρές περιπτώσεις προκλήθηκαν από υπερβολική ενεργό ανοσολογική αντίδραση. Το δάγκειο δάσος, όπως όλοι οι ιοί, αναπαράγεται με την ανάληψη των μηχανημάτων των κυττάρων-ξενιστών. Στην περίπτωση του δαγκείου είναι κύτταρα, που ονομάζονται δενδριτικά κύτταρα, που προειδοποιούν το σώμα για λοίμωξη. Η λοίμωξη διεγείρει τα κύτταρα να παράγουν κυτοκίνες, μικρές πρωτεΐνες που αποτελούν μέρος της φλεγμονώδους απόκρισης. Αυτό δεν είναι συνήθως θανατηφόρο.
Μια δεύτερη μόλυνση, όμως, με ένα άλλο στέλεχος του δάγκειου πυρετού, θα οδηγήσει εσφαλμένα στο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα αντισώματα από την πρώτη μόλυνση συνδέονται με το νέο στέλεχος του δάγκειου πυρετού, επειδή μοιάζει με το πρώτο. Αλλά το νέο στέλεχος είναι ελαφρώς διαφορετικό, επομένως τα αντισώματα δεν μπορούν να εξουδετερώσουν πλήρως τον ιό. Αντ 'αυτού επιτρέπουν στον ιό να προσκολλάται στα Τ-λεμφοκύτταρα που συνήθως θα το θανατώνουν και αυτό εξαπλώνεται περαιτέρω στον ιό, αυξάνοντας το ιικό φορτίο στον ασθενή.
Αυτή η κινούμενη εικόνα εξηγεί πώς μεταδίδονται ασθένειες, όπως ο δάγκειος πυρετός. Πιστωτική: C. Schaffer / AAAS.Το αποτέλεσμα είναι περισσότερη παραγωγή κυτοκίνης. Μία από τις λειτουργίες των κυτοκινών είναι να κάνουν τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων πιο διαπερατά και η υπερπαραγωγή να τα κάνει διαπερατά. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι δεύτερες λοιμώξεις συχνά οδηγούν σε σοβαρές μορφές της νόσου και αιμορραγία. Μικροσκοπικά σημεία αίματος εμφανίζονται στο δέρμα του ασθενούς και οι μεγαλύτερες τσέπες του αίματος συσσωρεύονται κάτω από το δέρμα.
Το μυστήριο ήταν σε ποια συγκεκριμένη πρωτεΐνη συμμετείχαν και πώς ενεργούσε. Εκεί έφτασε η ομάδα του Young. Πίσω στις αρχές της δεκαετίας του 2000, η ομάδα είχε αναπτύξει έναν τρόπο να δοκιμάσει το δάγκειο δάγκος μετρώντας τις συγκεντρώσεις της πρωτεΐνης NS1 στην κυκλοφορία του αίματος.
"Αυτό που βρήκαμε σε μια μελέτη στην Ταϊλάνδη ήταν ότι, αν οι ασθενείς είχαν υψηλά επίπεδα NS1, ήταν πιο πιθανό να πάθουν σε σοβαρές ασθένειες. Θεωρήσαμε ότι ήταν απλώς δείκτης ιικής μόλυνσης", λέει ο Young. "Αλλά τότε ρωτήσαμε αν είχε αυτό το άμεσο αποτέλεσμα."
Αποφάσισαν να εξετάσουν καλύτερα το NS1. Τότε βρήκαν ότι δεσμεύεται σε ένα άλλο μόριο, που ονομάζεται υποδοχέας 4 όπως Toll-like (TLR4). Αυτό του επιτρέπει να συνδεθεί με τα κύτταρα στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων, που ονομάζονται ενδοθηλιακά κύτταρα. Το NS1 διεγείρει επίσης τα ανοσοκύτταρα να απελευθερώνουν κυτοκίνες-την υπερ-δραστική φλεγμονώδη απόκριση. Το NS1 ενεργούσε πολύ σαν μια βακτηριακή τοξίνη.
Ο Young λέει ότι τα ευρήματα NS1 σημαίνουν ότι για τη θεραπεία του δαγκείου μπορεί να είναι δυνατή η χρήση των υπαρχόντων φαρμάκων. Κάποια εκδοχή αυτών που αντιμετωπίζουν τη σήψη, για παράδειγμα, μπορεί να λειτουργήσει.
Το NS1 ενεργοποιεί άμεσα μακροφάγους ποντικού και ανθρώπινα ανοσοκύτταρα μέσω του έμφυτου-ανοσοποιητικού υποδοχέα TLR4. Η εκκρινόμενη NS1 προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, διακόπτοντας την ακεραιότητα των μονοστρωματικών κυττάρων του ενδοθηλίου και οδηγώντας σε αγγειακή διαρροή. Η παρεμπόδιση του TLR4, είτε από έναν ανταγωνιστή είτε από ένα αντίσωμα στην NS1, διατήρησε την ενδοθηλιακή ακεραιότητα και ανέστειλε την αγγειακή διαρροή. (Η. McDonald / Science Translational Medicine) Η επόμενη ερώτηση ήταν αν θα μπορούσε να το σταματήσει. Η ομάδα του Harris έβλεπε πιο άμεσα τον ρόλο της NS1 στη λοίμωξη από το δάγκειο. Πειραματίστηκαν σε ποντίκια, μολύνοντάς τα με δάγκειο, και στη συνέχεια με την ίδια την πρωτεΐνη. Χρησιμοποίησαν το NS1 και από τα τέσσερα στελέχη του δαγκείου.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι και στις δύο περιπτώσεις τα ποντίκια ανέπτυξαν αντισώματα. Ανακάλυψαν επίσης ότι το NS1 από μόνο του μπορεί να προκαλέσει διαρροή υγρών στα αιμοφόρα αγγεία. «Νόμιζα ότι ίσως η πρωτεΐνη είχε κάποιο ρόλο στην αγγειακή διαρροή», λέει ο Χάρις.
Οι ποντικοί που έλαβαν μικρή ποσότητα NS1, που έδειξε ανοσοαπόκριση, φάνηκαν να προστατεύονται από τον ιό. Ο λόγος, λέει ο Χάρις, είναι ότι τα αντισώματα συνδέονται με την ίδια την πρωτεΐνη, παρά με ένα συγκεκριμένο στέλεχος του ιού, και το NS1 που παράγεται από τα τέσσερα στελέχη του δάγκειου πυρετού είναι το ίδιο.
Η προστασία από τον ιό δεν ήταν 100 τοις εκατό στα διάφορα στελέχη του δαγκείου, (που ονομάζεται DENV1, DENV2, DENV3 και DENV4). Στη μελέτη τους, η ομάδα του Harris διαπίστωσε ότι όταν εμβολιάστηκε με το NS1 από το DENV2, η προστασία ήταν 100 τοις εκατό από αυτό το στέλεχος. Ήταν 75 τοις εκατό από DENV1, και 60 τοις εκατό από DENV3 και DENV4.
Έπειτα έλεγξαν την πρωτεΐνη και τον ιό σε ανθρώπινα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα σε καλλιέργεια. Είδαν ότι η NS1 δεν ήταν σε θέση να βλάψει τα κύτταρα όταν η πρωτεΐνη TLR4 μπλοκαρίστηκε - περισσότερες ενδείξεις ότι η NS1 προκαλεί αγγειακή διαρροή στους ανθρώπους.
Ο Χάρις σημειώνει ότι το έργο τους, σε συνδυασμό με τα ευρήματα της ομάδας του Young ότι το TLR4 συνδέει τον δάγκειο πυρετό με άλλα κύτταρα, προσφέρει σημαντικές ιδέες. "Αν μπορούμε να στοχεύσουμε το TLR4, έχουμε έναν νέο τρόπο να κάνουμε μια θεραπεία", λέει, εκτός από ένα εμβόλιο.
Υπάρχει ακόμη πολλή δουλειά που πρέπει να γίνει, λέει. Ενώ γνωρίζουν ότι ο NS1 είναι ο ένοχος, δεν είναι ακόμη σαφές ποιο συγκεκριμένο κομμάτι NS1 είναι εκείνο που παράγει τα σωστά αντισώματα και βλάπτει τα κύτταρα. Σημειώνει ότι ο ιός του Δυτικού Νείλου έχει NS1 και συμπεριφέρεται διαφορετικά. "Το NS1 έχει ένα σωρό ρόλους που δεν είναι καλά κατανοητοί, " λέει.
Τούτου λεχθέντος, το νέο έργο θα μπορούσε να προσθέσει ένα άλλο όπλο για τους υπαλλήλους της δημόσιας υγείας για τον έλεγχο της νόσου. οι συνήθεις μέθοδοι επικεντρώνονται στον έλεγχο του κουνούπι.
Οι ομάδες του Young και του Harris δεν είναι οι μόνοι που δουλεύουν στο δάγκειο. Η Sanofi Pasteur, μια εταιρεία που αναπτύσσει, κατασκευάζει και προμηθεύει εμβόλια, έχει ένα νέο εμβόλιο που έχει καταχωριστεί σε πολλές χώρες. η έγκριση για χρήση θα μπορούσε να έρθει τους επόμενους μήνες, λέει η Susan Watkins, ανώτερη διευθύντρια επικοινωνιών. Το εμβόλιο Sanofi χρησιμοποιεί εξασθενημένο ιό (είναι στην πραγματικότητα ένας ιός κίτρινου πυρετού με ένα παλτό του δάγκειου πυρετού).
Σύμφωνα με μελέτη της New England Journal of Medicine, ο υποψήφιος εμβολιασμός Sanofi προφύλαξε κατά μέσο όρο το 66% των εθελοντών ηλικίας 9 ετών και άνω έναντι των τεσσάρων στελεχών του δάγκειου πυρετού και 93% αυτών προστατεύθηκαν από τη σοβαρή μορφή της νόσου. Το εμβόλιο Sanofi, ωστόσο, δεν προσφέρει το ίδιο επίπεδο προστασίας και έναντι των τεσσάρων στελεχών - έναντι ενός τύπου ήταν μόνο το 42% αποτελεσματικό, ενώ ήταν 77% αποτελεσματικό έναντι του άλλου.
Ένα άλλο πλεονέκτημα της χρήσης NS1 ως βάσης για ένα εμβόλιο είναι ότι δεν συνεπάγεται τη χρήση του ιού καθόλου. "Η FDA θα ήταν πιο ευτυχισμένη εάν μπορούσαμε να χτυπήσουμε κομμάτια της πρωτεΐνης που προκαλούν ασθένεια και να αφήσουμε εκείνα που παρέχουν προστασία", λέει ο Χάρις.
