Υπάρχουν στιγμές στην ιστορία των επιστημονικών επιτευγμάτων που συγκρίνουν το τέλος μιας εποχής και την αρχή μιας νέας φάσης πραγματικότητας για την ανθρωπότητα.
Η σημασία αυτών των σημείων καμπής είναι μερικές φορές άμεσα εμφανής. Ο πρώτος βήμα του αστροναύτη της NASA Neil Armstrong στην επιφάνεια του φεγγαριού στις 20 Ιουλίου 1969 σηματοδότησε μια νέα φάση διερεύνησης του διαστήματος. Άλλες προόδους χρειάζονται πολλά χρόνια για να εκδηλωθεί η ιστορική σημασία, με αντίκτυπο που εκτιμάται εδώ και δεκαετίες. Αυτό συνέβη με την ανάπτυξη του μηχανοποιημένου ρολογιού του 15ου αιώνα και την εφεύρεση του τηλεφώνου το 1876.
Οι προσπάθειες να απαλλαγούν οι άνθρωποι από την επιβάρυνση του καρκίνου χρονολογούνται από το 1600 π.Χ. όταν αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά η ασθένεια. Αλλά η ιδέα της χρήσης του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ασθενούς για την εξάλειψη των επιθετικών καρκίνων είναι πιο πρόσφατη. Ο βραβευμένος με Νόμπελ Paul Ehrlich δήλωσε αρχικά ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να ελέγξει τους όγκους πριν από 120 χρόνια. Από τότε, οι ερευνητές προσπάθησαν να ενισχύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να εξαλείψουν τους καρκίνους.
Αυτή την εβδομάδα, το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 2018 απονεμήθηκε στους James P. Allison και Tasuku Honjo για ανακαλύψεις που οδήγησαν σε νέα φάρμακα που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και τον οδηγούν στην καταπολέμηση των καρκίνων. Αυτές οι θεραπείες μπορούν να νικήσουν ακόμα και τις πιο θανατηφόρες κακοήθειες.
Το Allison και το Honjo έχουν ξεσηκώσει την κατανόησή μας για το πώς το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα και έχει δημιουργήσει μια μεταβολή της κλινικής ογκολογίας που πιθανώς θα αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο θεραπεύουμε τον καρκίνο στο άμεσο μέλλον.
Πρότυπα όπλα για την καταπολέμηση του καρκίνου
Μέχρι σήμερα, τα καλύτερα εργαλεία μας για τη θεραπεία επιθετικών καρκίνων που έχουν εξαπλωθεί πέρα από το εύρος της θεραπευτικής αγωγής είναι ακτινοθεραπεία και συστηματικοί παράγοντες χημειοθεραπείας.
Ως επί το πλείστον, αυτές οι επεξεργασίες σκοτώνουν ταχέως διαιρώντας τα καρκινικά κύτταρα βλάπτοντας το DNA τους ή διακόπτοντας άλλες βασικές κυτταρικές διεργασίες. Αυτό έχει οδηγήσει στις περισσότερες από τις σημαντικές προόδους της θεραπείας που έχουμε επιτύχει όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους.
Πιστεύω ότι σύντομα η ανοσοθεραπεία του καρκίνου θα είναι ίση ή αντιφατική με την επίδραση της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο.
Για να κατανοήσουμε τη σημασία των ανακαλύψεων του Allison και του Honjo, πρέπει να εκτιμήσουμε ότι οι ερευνητές προσπαθούσαν να συσπειρώσουν μια ισχυρή ανοσοαπόκριση έναντι των κυττάρων του όγκου για τον περασμένο αιώνα. Πριν από τη δουλειά του Allison και Honjo, οι ερευνητές πίστευαν ότι οι επιθετικοί καρκίνοι αυξήθηκαν ανεξέλεγκτα επειδή η ανοσολογική απάντηση ήταν πολύ αδύναμη. Η συναίνεση ήταν ότι αν κάποιος μπορούσε να τονώσει το ανοσοποιητικό σύστημα, θα ανταποκρινόταν και θα καταστρέφει τα χωροκατακτητικά κύτταρα όγκου.
Ανοσοποιητικά σημεία ελέγχου
Όμως, οι Allison και Honjo έκαναν ένα κρίσιμο άλμα όταν χαρακτήρισαν δύο πολύ σημαντικές και ισχυρές οδούς - που ονομάζονται "ανοσοποιητικά σημεία ελέγχου" - που μπορούν να κλείσουν την ανοσολογική αντίδραση. Αυτές οι οδοί αναστέλλουν τα κύτταρα Τ - τα λευκά αιμοσφαίρια που φορτίζονται με την καταστροφή των μολυσμένων από ιό κυττάρων και των κυττάρων όγκου - και εμποδίζουν τους να «βλέπουν» και να επιτίθενται στον όγκο.
Allison και Honjo ταυτοποίησαν και χαρακτήρισαν δύο διαφορετικές πρωτεΐνες, που ονομάζονται CTLA-4 και PD-1, αντίστοιχα, που κάθονται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων. Όταν αυτές οι πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν με τις αντίστοιχες πρωτεΐνες σε κύτταρα όγκου ή σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος - ο τρόπος που ένα κλειδί ταιριάζει σε μια κλειδαριά - τα Τ-κύτταρα πέφτουν σε κατάσταση "ύπνου" και δεν προσβάλλουν τον όγκο.
Σε πολλούς ασθενείς με καρκίνο, αυτές οι οδοί CTLA-4 και PD-1 κλείσουν την ανοσολογική δραστηριότητα κατά του όγκου. Χωρίς την παρακολούθηση του ανοσοποιητικού συστήματος, οι όγκοι αναπτύσσονται και εξαπλώνονται. Αυτό σήμαινε ότι οι πρώιμες προσπάθειές μας να ενεργοποιήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα ήταν σαν να προσπαθούμε να οδηγούμε ένα αυτοκίνητο με το πεντάλ του φρένου να πιέζεται στο πάτωμα. Ανεξάρτητα από τον τρόπο που προσπαθήσαμε ή βγήκαμε στο αέριο, τα φρένα εμπόδισαν την πρόοδο.
Αλλά η έρευνα του Allison και του Honjo οδήγησε στην ανάπτυξη ενός νέου τύπου φαρμάκου: μονοκλωνικά αντισώματα που εμποδίζουν τις ρυθμιστικές οδούς που ελέγχονται από CTLA-4 και PD-1. Αυτά τα φάρμακα, που ονομάζονται αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, συνδέονται βασικά με τις πρωτεΐνες CTLA-4 και PD-1 και εμποδίζουν τους να απενεργοποιήσουν τα Τ-κύτταρα. Αυτά τα νέα φάρμακα αντισωμάτων έχουν οδηγήσει σε δραματικές καταθλίψεις όγκου. Τα αποτελέσματα είναι τόσο εντυπωσιακά ώστε ο FDA ενέκρινε τη χρήση τους για ποικίλους προχωρημένους καρκίνους όπως: μεταστατικό μελάνωμα, καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο νεφρού, καρκίνο της ουροδόχου κύστης, καρκίνο κεφαλής και τραχήλου και άλλους όγκους.
Τα αντισώματα που δεσμεύουν τα PD-1 και CTLA-4, που ονομάζονται αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου για την παρεμπόδιση σημάτων από κύτταρα όγκου και άλλα ρυθμιστικά κύτταρα. Αυτό ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα και οδηγεί σε αύξηση των κυττάρων Τ, τα οποία στη συνέχεια θανατώνουν κύτταρα όγκου. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Πρόγραμμα Ανοσοθεραπείας του Εγκέφαλου του Πανεπιστημίου της Φλώριδας, CC BY-SA) Ένα νέο οπλοστάσιο φαρμάκων αναστολής σημείων ελέγχου
Ο ενθουσιασμός που σχετίζεται με την ανοσοθεραπεία του καρκίνου οφείλεται, σε μικρό βαθμό, στο γεγονός ότι αυτά τα νέα φάρμακα επαναφέρουν το πώς αντιμετωπίζουμε τις προχωρημένες κακοήθειες στις οποίες αποτυγχάνουν η χημειοθεραπεία, η χειρουργική επέμβαση και η ακτινοβολία. Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία με καρκίνο έχει ήδη γίνει η προτιμώμενη θεραπεία πρώτης επιλογής για ορισμένες περιπτώσεις μεταστατικού μελανώματος, τη θανατηφόρα μορφή καρκίνου του δέρματος. Σήμερα αξιολογείται ως η πρώτη επιλογή έναντι της παραδοσιακής χημειοθεραπείας σε άλλους καρκίνους.
Τα CTLA-4 και Ρϋ-1 αντιπροσωπεύουν μόνο τα πρώτα δύο καλώς χαρακτηρισμένα ανοσολογικά σημεία ελέγχου μεταξύ μιας διευρυμένης λίστας στόχων που έχουν ταυτοποιηθεί επί ανοσοκυττάρων και πιστεύεται ότι είναι σημαντικά για τη ρύθμιση της καταπολέμησης όγκων Τ-κυττάρων.
Υπάρχουν περισσότερες από δώδεκα αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου που έχουν ήδη εισέλθει στην κλινική ανάπτυξη και υπάρχουν απεριόριστες δυνατότητες συνδυασμού αυτών των νέων αναστολέων με αυτούς που έχουν ήδη αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τις κλινικές αποκρίσεις σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία.
Οι κίνδυνοι απελευθέρωσης του ανοσοποιητικού συστήματος
Αν και η ανοσοθεραπεία είναι μια ανακάλυψη, δεν είναι χωρίς κινδύνους για τον ασθενή. Η αφαίρεση των φρένων από το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες και σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρες συνέπειες για ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα. Η δύναμη θανάτωσης του ανοσοποιητικού συστήματος ρυθμίζεται αυστηρά για να προστατεύει τα φυσιολογικά κύτταρα από επιθέσεις που μπορούν να βλάψουν κρίσιμους ιστούς. Η αφαίρεση των φρένων από τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο δέρμα, στο έντερο, στην καρδιά, στους πνεύμονες και σε άλλα ζωτικά όργανα. Αυτοί οι κίνδυνοι μπορούν να προστεθούν όταν συνδυαστούν αυτοί οι ισχυροί αναστολείς. Και, οι μακροπρόθεσμες παρενέργειες της αναστολής του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου δεν είναι πλήρως κατανοητές.
Ενώ οι κλινικές αποκρίσεις σε αυτές τις θεραπείες μπορεί να είναι δραματικές, μακροχρόνιες παλινδρομήσεις όγκου επιτυγχάνονται μόνο σε μια μειονότητα (συνήθως λιγότερο από 20 έως 30 τοις εκατό ανάλογα με τον τύπο του όγκου) των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία. Επίσης, η χρήση των αναστολέων σημείων ελέγχου PD-1 και CTLA-4 δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική έναντι όλων των τύπων όγκων. Στις δικές μας μελέτες για κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου, οι συνάδελφοί μου και εγώ εντοπίσαμε μοναδικές ιδιότητες που τους καθιστούν ανθεκτικές στην ανοσοθεραπεία και έχουν αρχίσει να εντοπίζουν στρατηγικές για την υπέρβαση αυτής της ανθεκτικότητας στη θεραπεία.
Έτσι, έχουμε ακόμα πολλά να μάθουμε και σημαντικά περιθώρια βελτίωσης προκειμένου να μεγιστοποιήσουμε τα οφέλη της ανοσοθεραπείας για όλους τους ασθενείς. Παρ 'όλα αυτά, έχουμε εισέλθει οριστικά σε μια νέα εποχή κλινικής ιατρικής με μια επιταχυνόμενη πρόοδο στις θεραπείες ογκολογίας.
Περισσότεροι από ένα στα τρία άτομα θα διαγνωστούν με καρκίνο κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Παρά τη συνεχιζόμενη πρόοδο στην πρόληψη του καρκίνου και την έγκαιρη διάγνωση, ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των ατόμων θα αντιμετωπίσει προχωρημένη ασθένεια. Με τη συνεχή ταχεία πρόοδο που βασίζεται στις πρωτοποριακές ανακαλύψεις του Allison και του Honjo, είναι όλο και πιο πιθανό ότι το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ασθενή θα αποδειχθεί η πιο αποτελεσματική στρατηγική και η τελική άμυνα εναντίον μιας προχωρημένης και αμείλικτης κακοήθειας.
Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε αρχικά στην Η συζήτηση.
Duane Mitchell, Καθηγήτρια Νευροχειρουργικής, Πανεπιστήμιο της Φλώριδας
