Ένα μπούστο, μπορεί να έχετε την ατυχία να γνωρίζετε, είναι μια οστεώδης ανάπτυξη που σχηματίζεται στη βάση του μεγάλου δάχτυλου σας. Όταν το χτύπημα αρχίζει να ερεθίζει το υπόλοιπο πόδι σας, πρέπει να πάει.
σχετικό περιεχόμενο
- Η Τιμή Υπερβολικής Ηρωίνης των ΗΠΑ είναι σχεδόν τετραπλάσια
- Τα κράτη με ιατρική μαριχουάνα έχουν λιγότερους θανάτους από τον πόνο
- Το μαύρο δηλητήριο του Mamba χτυπάει τη μορφίνη ως παυσίπονο
Η νίκη θα ήταν η σωστή αντίδραση εδώ. Στην κλίμακα του πόνου, η κυτταροπλαστική δεν συγκρίνεται με την αποκοπή ενός άκρου. ούτε είναι ιδιαίτερα ιατρικά επικίνδυνο. Όμως, δεδομένου ότι "περιλαμβάνει το ξύρισμα επιπλέον οστών και το κόψιμο του μεγάλου δακτύλου στο μισό και την αποκόλληση", λέει ο David Soergel, επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος της φαρμακευτικής εταιρίας Trevena Inc, "είναι πραγματικά μια πολύ οδυνηρή χειρουργική επέμβαση". η ποιότητα την καθιστά την τέλεια χειρουργική επέμβαση για να δοκιμάσει νέα αιχμηρά ανακουφιστικά πόνου-όπως η Oliceridine, η πιο πρόσφατη και πιο υποσχόμενη ένωση οπιοειδών της Trevena.
Για περισσότερα από 200 χρόνια, οι γιατροί έχουν καταπραΰνει τον πόνο των ασθενών τους με τη μορφίνη, το φάρμακο που απομονώνεται από την παπαρούνα του οπίου και το όνομά του από τον Μορφέα, τον ελληνικό θεό των ονείρων. Και η μορφίνη γενικά έζησε τη φήμη της ως αποτελεσματικού παυσίπονου. Όμως, λόγω του τρόπου με τον οποίο λειτουργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η μορφίνη έχει επίσης μια σειρά περιβόητων παρενεργειών, από τη ναυτία έως την απειλητική για τη ζωή αναπνευστική κατάθλιψη στον εθισμό. Έτσι, το 2014, ο Soergel και η ομάδα του ήταν στο κυνήγι για ένα ασφαλέστερο και αποτελεσματικότερο παυσίπονο. Η ελπίδα ήταν ότι η Oliceridine θα μπορούσε να προσφέρει ίσες ή καλύτερες ανακούφιση από τον πόνο από τη μορφίνη, μειώνοντας τις δυσάρεστες παρενέργειες.
Στη δοκιμή, 330 ασθενείς με βαριονεκτομή έλαβαν είτε Oliceridine, μορφίνη είτε εικονικό φάρμακο μετά την επέμβαση. Εκείνοι που έλαβαν είτε φάρμακο ανέφεραν ανακούφιση από τον πόνο μέσα σε λίγα λεπτά (σε αντίθεση με τις ώρες για τις φτωχές ψυχές που είχαν λάβει μόνο το εικονικό φάρμακο). Όμως, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν 4 mg μορφίνης ανέφεραν ότι χρειάστηκε περίπου μισή ώρα για να αισθανθούν οποιαδήποτε ανακούφιση, εκείνοι που έλαβαν 4 mg Ολικεριδίνης ανέφεραν κατά μέσο όρο μόλις δύο λεπτά. Η ολικερινίνη, η οποία σχεδιάστηκε για να εκμεταλλεύεται τη νέα κατανόηση των ερευνητών για την υποκείμενη νευροεπιστήμη οπιοειδών, αποδείχθηκε τελικά περίπου τριπλάσια ως ισχυρό παυσίπονο όπως η μορφίνη. Ακόμη καλύτερες, μελετημένες από ομοτίμους μελέτες έδειξαν ότι ήταν πολύ λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν επικίνδυνες παρενέργειες.
Το αποτέλεσμα "θα μπορούσε να είναι μια σημαντική πρόοδος στη φαρμακοθεραπεία με οπιοειδή", ανέφερε ο Soergel και οι συνεργάτες του στο περιοδικό PAIN τον Ιούνιο εκείνου του έτους. Επέκτειναν τις δυνατότητες του φαρμάκου σε περίληψη μιας άλλης μελέτης, η οποία παρουσιάστηκε τον Οκτώβριο του 2016 στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αναισθησιολόγων. "Αυτός ο νέος μηχανισμός δράσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε ... ταχεία, αποτελεσματική αναλγησία με βελτιωμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα", έγραψε η ομάδα.
Σήμερα, η Oliceridine είναι η μόνη ένωση οπιοειδών του είδους της που δοκιμάζεται σε ανθρώπους. Τώρα βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, με αποτελέσματα στις αρχές του 2017. αν όλα πάνε καλά, θα μπορούσαν να τεθούν στην αγορά μέσα στα επόμενα χρόνια, σύμφωνα με τον συνιδρυτή της Trevena Jonathan Violin. Το δυναμικό του φαρμάκου είναι μεγάλο. Η ολικερινίνη -και άλλες ενώσεις όπως αυτή- θα μπορούσε να είναι μόνο η πρώτη από μια σειρά φαρμάκων με όλα τα ισχυρά ανακούφιση από τον πόνο της μορφίνης, αλλά πολύ λιγότερες καταστροφικές παρενέργειες. Και όλα αυτά έγιναν δυνατά από τη νέα μας κατανόηση της νευροεπιστήμης πίσω από αυτές τις ενώσεις. "Αυτό θα μπορούσε να είναι το πρώτο σε αυτό που μπορεί να θεωρήσετε ως μια νέα τάξη οπιοειδών", λέει η Βιολί.
Και η αλήθεια είναι ότι είναι καιρός.
Ένα δισκίο Vicodin, ένα από τα πολλά συνταγογραφούμενα οπιοειδή στην αγορά σήμερα. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Μια επανάσταση στο Hold
Υπάρχουν λίγα στοιχεία της ιατρικής που δεν έχουν προχωρήσει από τον 19ο αιώνα. Σήμερα, οι γιατροί εργάζονται σε αντισηπτικές χειρουργικές αίθουσες και ασκούν αντιβιοτικά για την καταπολέμηση της λοίμωξης, αντί για οδοντωτά πριόνια για την αφαίρεση των γαγγραινών άκρων. Η σύγχρονη αναισθησία είναι ένα εκλεπτυσμένο ιατρικό σκεύασμα, σε σύγκριση με το χλωροφόρμιο σε ένα κουρέλι ή ένα πλάνο ουίσκι. Αλλά όταν πρόκειται για τη θεραπεία του σοβαρού πόνου, εξακολουθούμε να βασιζόμαστε στην ίδια ουσία που χρησιμοποιούμε από το 3400 π.Χ. τουλάχιστον: το όπιο.
Υπάρχει ένας λόγος που είμαστε τόσο πιστοί σε αυτό το λουλούδι: Λειτουργεί. Από την αρχαιότητα, οι άνθρωποι έχουν χρησιμοποιήσει τη δύναμη της παπαρούνας του οπίου για να ελαφρύνουν τον πόνο, να θεραπεύουν τις ασθένειες και να δημιουργούν ευφορία. Ο σουμεριανός πολιτισμός γνώριζε την παπαρούνα ως hul gil ή "φυτό χαράς" πριν από περισσότερα από 5.000 χρόνια. υπάρχουν οπτικοί υπαινιγμοί της παπαρούνας στα ελληνικά αντικείμενα που εκτείνονται από το 1500 π.Χ. Οι ρωμαϊκοί γιατροί τον πρώτο και τον δεύτερο αιώνα συνέστησαν το οπίιο που αναμείχθηκε με το κρασί πριν από τον ακρωτηριασμό των άκρων. Το 1784, ο βρετανικός χειρούργος James Moore κατέγραψε την πρώτη γνωστή χρήση του οπίου για τον περιορισμό του πόνου μετά από χειρουργική επέμβαση.
Το 1805, ο Γερμανός φαρμακοποιός Friedrich Serturner άλλαξε το παιχνίδι με την απομόνωση μορφίνης από το όπιο. Άλλες εξελίξεις αυτού του αιώνα θα επεκτείνονταν σε αυτή την επιτυχία, βελτιώνοντας την παράδοση και την απόσταξη αυτής της ισχυρής ένωσης. Στη δεκαετία του 1850, η ανάπτυξη της υποδερμικής σύριγγας επέτρεψε την ακριβή χορήγηση δόσεων μορφίνης απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος του ασθενούς, η οποία θα ήταν βασική για τους ακρωτηριασμούς του πεδίου νοσοκομείου κατά τη διάρκεια του αμερικανικού εμφυλίου πολέμου. Στη δεκαετία του 1890, η μορφίνη επεκτάθηκε σε μια σειρά από μορφινικά φάρμακα γνωστά συλλογικά ως τα οπιοειδή.
Συνολικά, αυτή η σουίτα φαρμάκων - τα οποία είναι σήμερα διαθέσιμα ως χάπια, ενέσεις, γλειφιτζούρια και μπαλώματα - έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία του πόνου. Αλλά η ανακούφιση που φέρνουν δεν είναι χωρίς κόστος. Η μορφίνη θα αποδειχθεί επίσης ότι έχει μια σκοτεινή πλευρά. Ακόμη και τον 19ο αιώνα, ο εθισμός στους στρατιώτες ήταν αρκετά διαδεδομένος για να κερδίσει το μανικιούρ «τη νόσου του στρατιώτη».
Σήμερα, ο εθισμός στην μορφίνη είναι η νόσος της Αμερικής. Στις ΗΠΑ, η υπέρβαση των συνταγών και η κατάχρηση των φαρμάκων με οπιοειδή οδήγησε σε μια αυξανόμενη κρίση εθισμού. Από το 1999, ο αριθμός των θανάσιμων υπερβολικών δόσεων οπιοειδών στις ΗΠΑ έχει τετραπλασιαστεί. Έχετε λοιπόν τον αριθμό των συνταγών που γράφονται για τα φάρμακα για τα οπιοειδή πόνου. Σύμφωνα με την Debra Houry, διευθυντή του Εθνικού Κέντρου πρόληψης και ελέγχου των τραυματισμών στο CDC, είχαν συνταχθεί 249 εκατομμύρια συνταγογραφίες οπιοειδών το 2013 - αρκετά για κάθε αμερικανικό ενήλικο να έχει το δικό του μπουκάλι. Και πολλοί που γίνονται εθισμένοι σε αυτά τα φάρμακα προχωρούν σε ένα φθηνότερο και πιο επικίνδυνο φάρμακο μαύρης αγοράς: ηρωίνη.
Στη δεκαετία του 1890, τα φαρμακευτικά προϊόντα της Bayer άρχισαν να εμπορεύονται ηρωίνη - η οποία γίνεται με την εφαρμογή της χημικής διαδικασίας ακετυλίωσης στη μορφίνη - ως υποθετικά πιο ισχυρή και λιγότερο εθιστική εναλλακτική λύση στη μορφίνη. Η ηρωίνη θα μπορούσε να αποδειχθεί ότι είναι περίπου δύο έως τέσσερις φορές πιο ισχυρή από τη μορφίνη, αλλά ισχυρίζεται ότι είναι λιγότερο εθιστική θα αποδειχθεί αβάσιμη δραματικά. Το 2015, η Αμερικανική Εταιρεία Ιατρικής Προσκόλλησης εκτιμά ότι περίπου 600.000 Αμερικανοί είχαν εθιστεί στην ηρωίνη. Σύμφωνα με την έκθεση του Γενικού Χειρουργού για τον εθισμό που απελευθερώθηκε τον Νοέμβριο, περισσότεροι από 28.000 Αμερικανοί έχασαν τη ζωή τους από τη χρήση συνταγογραφούμενων οπιοειδών ή ηρωίνης το 2014.
Τι μπορεί να γίνει σχετικά με αυτή την επιδημία των εξαιρετικά εθιστικών, συχνά θανατηφόρων αναστολέων του πόνου; Η προφανής απάντηση, ίσως να σκεφτείτε, θα ήταν να αποκολληθούν οπιοειδή. Το πρόβλημα είναι ότι υπάρχει μόνο πολύς πόνος που ένας ασθενής μπορεί να αναμένεται να φέρει και μέχρι στιγμής έχουν διατεθεί μόνο οπιοειδή για να τον ανακουφίσει.
Αλλά αυτό μπορεί να είναι έτοιμο να αλλάξει. Νέα έρευνα για τους υποκείμενους μοριακούς μηχανισμούς των οπιοειδών κατέστησε δυνατή τις ανακαλύψεις νέων ενώσεων που θα μπορούσαν απλώς να επιτρέψουν την ανακούφιση του πόνου χωρίς κάποιες από τις χειρότερες παρενέργειες των παραδοσιακών οπιοειδών. (Η επιστήμη συγγραφέας Bethany Brookshire έγραψε πρόσφατα για μερικές από αυτές τις νέες ενώσεις για την Science News .) Εάν η έρευνα αυτή φέρει καρπούς, η μορφίνη μπορεί σύντομα να πάει στο δρόμο του οστικού πριονιού του 19ου αιώνα για μια επανάσταση νέων φαρμάκων που δεν προκαλούν φυσική εξάρτηση και για την οποία είναι αδύνατη η υπερβολική δόση. Τα ναρκωτικά για τα οποία ο κίνδυνος εθισμού θα είναι αμελητέος ή ακόμα και θα εξαφανισθεί εντελώς.
Αν βγαίνουν έξω.
Laura Bohn στο εργαστήριό της στο Ινστιτούτο Ερευνών Scripps. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Η διπλή πόρτα
Τα παραδοσιακά οπιοειδή - συμπεριλαμβανομένης της μορφίνης, η ισχυρή συνθετική φεντανύλη και το Vicodin που παίρνετε από τον οδοντίατρό σας - δουλεύουν όλα με δεσμευτικούς υποδοχείς οπιοειδών στο νευρικό σύστημα. Αυτοί οι υποδοχείς έρχονται σε τρεις γεύσεις: mu, δέλτα και κάπα. Είναι στον υποδοχέα mu-οπιοειδών ότι τα οπιοειδή δουλεύουν τη μαγεία τους, ενεργοποιώντας έναν καταρράκτη κυτταρικής σηματοδότησης που ενεργοποιεί τα αποτελέσματα ανακούφισης του πόνου. Στη γλώσσα των νευροεπιστημών, τα οπιοειδή είναι «αγωνιστές» του υποδοχέα mu, σε αντίθεση με τους «ανταγωνιστές», οι οποίοι είναι ενώσεις που δεσμεύονται με έναν υποδοχέα και το εμποδίζουν, εμποδίζοντας την κυτταρική σηματοδότηση. Όταν ένα οπιοειδές δεσμεύεται με τον υποδοχέα μι-οπιοειδούς, τελικά μειώνει την ένταση των νεύρων που επικοινωνούν με τον πόνο. Αυτό, φυσικά, είναι το επιθυμητό αποτέλεσμα.
Δυστυχώς, αυτό δεν είναι μόνο αυτό που κάνει. Τα οπιοειδή απελευθερώνουν επίσης νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη, η οποία προκαλεί ευφορία και μπορεί να οδηγήσει σε εθισμό. Αυτές οι ενώσεις αναστέλλουν επίσης τα νευρικά κύτταρα από την πυρκαγιά γενικότερα, συμπεριλαμβανομένων των τμημάτων του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την αναπνοή - κάτι που μπορεί να είναι επικίνδυνο. Πάρτε πάρα πολύ από ένα οπιοειδές και σταματάτε να αναπνέετε και να πεθάνετε. αυτό είναι που είναι υπερβολική δόση. Το CDC εκτιμά ότι 91 Αμερικανοί πεθαίνουν κάθε μέρα από υπερβολική δόση οπιοειδών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνεχίζονται, από τη δυσκοιλιότητα έως τη ναυτία και την ταχεία ανάπτυξη της ανοχής, ώστε να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις για το ίδιο αποτέλεσμα.
Για πολύ καιρό, θεωρήθηκε ότι αυτό ήταν μόνο το πακέτο. Για να επιτευχθεί ανακούφιση από τον πόνο, θα έπρεπε να ζήσετε με τις παρενέργειες, καθώς ήταν το αποτέλεσμα της σήμανσης υποδοχέων μι-οπιοειδών. Στη συνέχεια, ήρθε Laura Bohn, που έθεσε τη σκηνή για μια νέα επιστήμη της ανακούφισης του πόνου.
Το 1999, ο Bohn ήταν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Marc Caron στο πανεπιστήμιο του Duke, μελετώντας τον τρόπο λειτουργίας του υποδοχέα οπιοειδών σε ποντίκια. Αυτή ήταν η βασική έρευνα εκείνη τη στιγμή - δηλαδή, δεν αναλήφθηκε ως μέρος ενός σχεδίου για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για τον πόνο. Μάλλον, λέει, ήταν το είδος της επιστήμης για χάρη της επιστήμης που παίρνει μάτια για περικοπές του προϋπολογισμού. «Θυμάσαι από τη δεκαετία του '80, όλοι οι πολιτικοί θα έλεγαν, « Κάνοντας ένα ποντίκι σε μια καυτή πλάκα, πώς μπορεί να βοηθήσει αυτό »; λέει ο Bohn, ο οποίος είναι τώρα φαρμακολόγος στο ερευνητικό ίδρυμα Scripps στο Jupiter της Φλόριντα. "Λοιπόν, αυτό βοηθάει".
Την εποχή εκείνη, οι ερευνητές γνώριζαν ότι υπήρχαν δύο πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη σηματοδότηση των υποδοχέων οπιοειδών: η πρωτεΐνη G και μια άλλη που ονομάζεται βήτα-αρρεστίνη. Για να διερευνήσει τη λειτουργία της βήτα-αρρεστίνης, ο Bohn πήρε μια ομάδα β-αρρεστίνης "knockout" ποντίκια-ζώα τα οποία είχαν υποστεί γενετική επεξεργασία, έτσι ώστε το σώμα τους δεν περιείχε βήτα-αρρεστίνη και τους έδωσε μορφίνη παράλληλα με μια ομάδα ελέγχου κανονικών ποντικών. Ήταν πολύ γνωστό πώς τα ποντίκια αντιδρούν με τη μορφίνη, έτσι ώστε οποιαδήποτε διαφορετική απόκριση στους ποντικούς νοκ-άουτ θα παρείχε ενδείξεις για το ρόλο της βήτα-αρρεστίνης.
Όταν τους δίνετε μορφίνη, τα φυσιολογικά ποντίκια τείνουν να τρέχουν σε εμφανή χαρά. Τα ποντίκια knockout δεν το έκαναν. «Όταν αρχίσαμε να θεραπεύουμε τα ζώα με μορφίνη, ήταν απλά προφανής η διαφορά μεταξύ των άγριων τύπων και εκείνων που δεν είχαν τη βήτα αρρεστίνη», λέει ο Bohn. "Προφανώς στο σημείο όπου ένα παιδί ηλικίας έξι ετών μπήκε στο εργαστήριο και είπε, « τα ποντίκια αυτά είναι διαφορετικά από τα άλλα ποντίκια ».» Οι μεταγενέστερες έρευνες έδειξαν ακόμη πιο πολλά υποσχόμενα σημάδια: Οι ποντικοί με knockout εμφάνισαν λιγότερη δυσκοιλιότητα και αναπνευστική καταστολή όταν δεδομένης της μορφίνης, και η μορφίνη αποδείχθηκε πιο ισχυρή στην ανακούφιση του πόνου.
Ξαφνικά, φάνηκε ότι η υπόθεση του διπλού άκρου-ξίφους δεν ήταν αναγκαστικά αλήθεια. Οι επιπτώσεις των οπιοειδών, όπως φάνηκε, δεν έπρεπε να είναι μια δέσμη μέτρων - θα μπορούσατε να ξεπεράσετε κάποια επιθυμητά αποτελέσματα και να αφήσετε άλλους. Όπως το βιολί της Trevena το θέτει: "Επειδή δεν υπήρχε βήτα-αρρεστίνη, η μορφίνη ήταν ένα καλύτερο φάρμακο".
Η βασική ανακάλυψη ήταν ότι οι οπιοειδείς "υποδοχείς δεν είναι διακόπτες ενεργοποίησης / απενεργοποίησης", εξηγεί ο Bohn. "Δεν είναι η κλειδαριά και το κλειδί, όπου το κλειδί μπαίνει και γυρίζει την κλειδαριά και απλά ανοίγει." Αντίθετα, ο δέκτης είναι σαν μια διπλή πύλη κήπου που μπορεί να ανοίξει σε δύο μονοπάτια, την πρωτεΐνη G και τη β-αρρεστίνη μονοπάτια. Χρησιμοποιήστε μορφίνη για να ξεκλειδώσετε την πύλη και ανοίγει σαν μία μονάδα επάνω και στις δύο διαδρομές. Αλλάξτε την ίδια την πύλη έτσι ώστε η πλευρά της βρετανικής αρρεστίνης να παραμείνει κλειδωμένη - όπως και στα ποντίκια knockout του Bohn - και θα μπορούσατε να ανοίξετε μόνο τη διαδρομή της πρωτεΐνης G και να αποκομίσετε τα κρίσιμα οφέλη της μορφίνης με λιγότερες παρενέργειες.
Μπορεί να μην συμβαίνει πάντοτε, λέει ο Bohn, ότι οι παρενέργειες και τα επιθυμητά αποτελέσματα θα κατανέμονται με προσοχή σε σηματοδότηση βήτα-αρρεστίνης και πρωτεΐνης G σε κάθε υποδοχέα. Αλλά "αυτά είναι πράγματα που πρέπει να μάθουμε", λέει. "Κάτι που μας καλεί να επιστρέψουμε στη βασική έρευνα και να κατανοήσουμε πραγματικά την φυσιολογία".
Το πρόβλημα είναι ότι δεν μπορείτε να αλλάξετε την ίδια την πύλη mu-υποδοχής στον άνθρωπο. που θα απαιτούσε γενετική χειραγώγηση πριν από τη γέννηση. Αυτό που χρειάστηκε λοιπόν ήταν ένα διαφορετικό σύνολο κλειδιών: Νέα φάρμακα, πρωτεΐνες G με "προκατειλημμένες αγωνιστές", οι οποίες θα ανοίξουν μόνο την πλευρά της πρωτεΐνης G της πύλης και θα αφήσουν το κιβώτιο των επιβλαβών παρενεργειών της Πανδώρας ασφαλώς κλειδωμένο. Το 2004, ο Bohn άρχισε να ψάχνει αυτά τα πλήκτρα. θα ενταχθεί το 2008 από τους λαούς της Trevena. «Πήραν αυτό προς μια πορεία ανάπτυξης φαρμάκων και το έκανα προς μια ακαδημαϊκή πορεία», λέει ο Bohn. "Νομίζω ότι είμαστε όλοι έρχονται γύρω και βλέπουμε ότι ναι, υπάρχει κάποια υπόσχεση σε αυτό."
Μια παραπλανητική διαφήμιση για τον Vicodin, που δημοσιεύτηκε το 1992. (Βόρεια Καρολίνα Medical Journal, τόμος 53) Η νέα μορφίνη (-ες)
Όσον αφορά την κυκλοφορία στην αγορά και τις συνταγές των ασθενών, η Oliceridine σημείωσε άνοδο σε σχέση με τους ανταγωνιστές της. Αλλά δεν είναι το μόνο φάρμακο που δείχνει την υπόσχεση. Μια άλλη ένωση, γνωστή ως PZM21, φαίνεται να καταστέλλει την αναπνοή - δηλαδή να επιβραδύνει ή να εμποδίσει την αναπνοή - σε μικρότερο βαθμό από ό, τι ακόμη και η Ολικεριδίνη στα τρωκτικά, σύμφωνα με το έργο που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature το Σεπτέμβριο. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι θα μπορούσε να είναι λιγότερο ικανοποιητική, δηλαδή λιγότερο εθιστική από τα παραδοσιακά οπιοειδή.
Όπως και η Oliceridine, το PZM21 είναι μια ένωση οπιοειδούς με συμπτωματική αγωνιστική δράση, αλλά έχει διαφορετική χημική δομή. Οι επιστήμονες εξακολουθούν να είναι ασαφείς για το τι η διαφορά στη δομή αυτή αντιπροσωπεύει τις διάφορες επιδράσεις των δύο ενώσεων, σύμφωνα με τον φαρμακολόγο Brian Shoichet του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, ένας από τους συγγραφείς της μελέτης της φύσης . "Εκτός από την κλινική χρήση, το PZM21, η [Oliceridine] και άλλα είναι μόρια εργαλείων που μπορούν να μας βοηθήσουν να κατανοήσουμε τη βιολογία της εξάρτησης", λέει. «Συνδυασμένη με τη σωστή φαρμακολογία, θα μπορούσε να διευρύνει τις ευκαιρίες μας για την ανακάλυψη πολύ νέων μορίων που προσδίδουν πολύ καινούργιες βιολογικές επιδράσεις».
Άλλες γραμμές διερεύνησης υπερβαίνουν την προσέγγιση του Bohn με προκατειλημμένη αγωνιστή. Στο Πανεπιστήμιο του Maryland School of Pharmacy, ο ερευνητής Andrew Coop έχει περάσει πάνω από μια δεκαετία που εργάζεται σε ένα συνθετικό οπιοειδές που ονομάζεται UMB425, λαμβάνοντας ακριβώς την αντίθετη προσέγγιση από τους ερευνητές που εργάζονται σε μεροληπτικούς αγωνιστές όπως η Oliceridine και η PZM21. Αντί να σχεδιάζει ένα φάρμακο που είναι όλο και πιο επιλεκτικό για να χτυπήσει ένα συγκεκριμένο μονοπάτι, ρωτάει «τι γίνεται με το να πηγαίνεις ο άλλος τρόπος και να χτυπήσεις έναν δεύτερο στόχο που τον ρυθμίζει;» Αυτή η προσέγγιση - χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο για να χτυπήσει πολλαπλά υποδοχείς-είναι γνωστός ως πολυφαρμακολογία. Το αποτέλεσμα είναι ένα φάρμακο που, τουλάχιστον στα τρωκτικά, ανακουφίζει τον πόνο καλύτερα από τη μορφίνη με μικρότερη ανάπτυξη ανοχής.
Και αυτό είναι μόνο η κορυφή της επανάστασης του παυσίπονου. Ένα άλλο παράδειγμα της πολυφαρμακολογικής προσέγγισης είναι το έργο του Stephen Husbands, ενός φαρμακοποιού στο πανεπιστήμιο του Bath. Η ένωση του, BU08028, είναι δομικά παρόμοια με τη βουπρενορφίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαταραχών χρήσης οπιοειδών. Λειτουργεί τόσο στον υποδοχέα mu-opioid όσο και στον υποδοχέα της nociceptin, ο οποίος σχετίζεται με τους υποδοχείς οπιοειδών. Σε πιθήκους, οι σύζυγοι έδειξαν ότι το BU08028 ανακουφίζει τον πόνο χωρίς να προκαλεί εξάρτηση, εθισμό ή κατάθλιψη της αναπνοής.
Τα νέα φάρμακα για τον πόνο θα μπορούσαν να είναι μόνο η αρχή. Πολλοί υποδοχείς στον εγκέφαλο, περιλαμβανομένων των υποδοχέων ντοπαμίνης, σεροτονίνης και κανναβινοειδών, μπορούν επίσης να στοχευθούν χρησιμοποιώντας την προσέγγιση μεροληπτικού-αγωνιστή, που ίσως αποφέρει καλύτερα αντικαταθλιπτικά ή άλλα φάρμακα. Η Trevena μελετά ήδη μια ένωση που δρα ως προκατειλημμένος αγωνιστής στον υποδοχέα δέλτα-οπιοειδών ως πιθανή φαρμακευτική αγωγή ημικρανίας, σύμφωνα με το βιολί. Τα προηγούμενα φάρμακα που στόχευαν τον δέλτα-δέκτη προκάλεσαν επιληπτικές κρίσεις, αλλά η ένωση της Trevena δεν (η θεωρία είναι ότι οι επιληπτικές κρίσεις προκλήθηκαν από τη σηματοδότηση βήτα-αρρεστίνης).
Ο Coop, ο οποίος ελπίζει να δοκιμάσει το UMB425 σε πρωτεύοντα και μια μέρα στους ανθρώπους, λέει ότι όλος ο ανταγωνισμός είναι καλός. "Είναι καλό να προχωρήσουμε όλοι αυτοί οι διαφορετικοί μηχανισμοί", λέει. «Αυξάνει τις πιθανότητές μας ότι ένα από αυτά θα μπορέσει πραγματικά να το κάνει».
Μια δόση προσοχής
Η δυνατότητα αυτών των οπιοειδών νέας γενιάς είναι μεγάλη. Αλλά στην ανάπτυξη φαρμάκων, τίποτα δεν είναι εγγυημένο. Η ολικεριδίνη θα μπορούσε να προκαλέσει κάποιο απρόβλεπτο πρόβλημα στις κλινικές δοκιμές. Το UMB425 μπορεί να αποδειχθεί πολύ εξευτελιστικό ή πολύ τοξικό στους ανθρώπους. Ένας μαύρος φαρμακοποιός θα μπορούσε να συνθέσει μία από αυτές τις νέες ενώσεις και να προκαλέσει μια ρυθμιστική αντίδραση. (Αυτό δεν αποτελεί αφηρημένη ανησυχία: Πέρυσι, η ΔΕΑ ανακοίνωσε προσωρινά την πρόθεσή της να τοποθετήσει τα ενεργά συστατικά του φυτού Kratom στο περιοριστικό Πρόγραμμα Ι, μετά από αναφορές ατόμων που χρησιμοποιούν το φυτό για να θεραπεύσουν τον πόνο ή τον εθισμό στα οπιοειδή. ψευδοϊνδοξύλιο, άλλο υποσχόμενο νέο οπιοειδές με βάση ενώσεις που βρίσκονται στο Kratom.)
Με δεδομένες ορισμένες αμφίβολες υποσχέσεις στον κλάδο σχετικά με τον εθισμό και τον πόνο ναρκωτικών στο παρελθόν, ο Bohn είναι ιδιαίτερα επιφυλακτικός στο να ισχυριστεί πάρα πολύ, πολύ σύντομα. "Είμαι πολύ συντηρητικός σε αυτό γιατί νομίζω ότι πρέπει να είμαστε πολύ προσεκτικοί ώστε να μην επαναλάβουμε τα προβλήματα του παρελθόντος και να υπερβούμε ένα οπιούχο και να πούμε ότι δεν θα είναι εθιστικό - όπως κάνανε κάποιες εταιρείες", λέει. Η φιλοσοφία της προς τα εμπρός είναι να υποθέσουμε ότι όλα αυτά τα φάρμακα θα έχουν κάποιο κίνδυνο για τον εθισμό και να τα αντιμετωπίζουν με προσοχή. Ταυτόχρονα, ακόμη και αν ο εθισμός παραμένει ένας κίνδυνος, τα φάρμακα που εξαλείφουν άλλες παρενέργειες θα εξακολουθούν να αποτελούν ένα τεράστιο βήμα προς τα εμπρός.
Ωστόσο, η προσέγγιση του Bohn εγείρει ένα κρίσιμο ερώτημα: Μπορεί ο εθισμός να είναι πάντα μετριασμένος ή τα παυσίπονα πάντα να έρχονται με τον κίνδυνο σκοτεινών συνεπειών; Η αποσύνδεση των δύο φαίνεται σίγουρα επιστημονικά εφικτή, λέει ο Coop, λαμβάνοντας υπόψη τα σημερινά μοντέλα προκατειλημμένης αγωνιστικότητας και πολυφαρμακολογίας. Αλλά ο εθισμός είναι ένα πολυσύνθετο κτήνος και πάντα θα μπορούσαν να υπάρχουν και νέα στοιχεία που δεν έχουν κατανοηθεί ακόμα. Μπορεί να μην υπάρχει μαγική σφαίρα, παραδέχεται ο Coop. "Υπήρξαν αρκετές ψευδείς αυθορμητισμοί όσον αφορά το διαχωρισμό των επιθυμητών από τις ανεπιθύμητες ενέργειες των οπιοειδών", λέει, "και οι σημερινές προσεγγίσεις μπορεί να μην μεταφραστούν ξανά στη θεραπεία των ανθρώπων στην κλινική".
Λίγο ενθουσιασμό είναι δικαιολογημένο, με άλλα λόγια, αλλά δεν παραδίδουν τη μορφίνη στην αίθουσα ιατρικών περιπετειών ακόμα. "Νομίζω ότι πρέπει να προχωρήσουμε προσεκτικά, αλλά και να συνειδητοποιήσουμε την τεράστια ευκαιρία", λέει ο Bohn. "Αυτή είναι μια πραγματική ευκαιρία στη φαρμακευτική ανάπτυξη."
Σημείωση του συντάκτη, 16 Ιανουαρίου 2017: Λόγω μιας λεζάντας φωτογραφίας σφάλματος επεξεργασίας, αρχικά δηλώθηκε ότι η διαφήμιση Vicodin που παρουσιάστηκε στη Βόρεια Καρολίνα Ιατρική Εφημερίδα δημοσιεύθηκε το 1940. Στην πραγματικότητα, το περιοδικό ξεκίνησε τη δημοσίευση εκείνο το έτος.
